LPM4870108
LPM4870108（通用名：芦比替定/Lurbinectedin，商品名：全泽妥/Zepzelca）是一款创新的、高选择性的致癌转录抑制剂。作为海鞘素衍生物曲贝替定的类似物，该药通过结合DNA小沟并降解RNA聚合酶II，阻断肿瘤细胞的转录过程。LPM4870108目前在中国由绿叶制药与PharmaMar联合开发，主要获批用于治疗既往接受过含铂化疗后出现疾病进展的转移性小细胞肺癌（SCLC），填补了该领域多年来二线治疗的临床空白。
分子机制：多靶位转录与微环境调控
LPM4870108的作用机制独特，不仅直接杀伤肿瘤细胞，还能重塑肿瘤微环境。
- DNA结合与空间位阻：分子特异性共价结合DNA双螺旋的小沟，诱导DNA弯曲，形成物理障碍阻碍转录复合体的行进。
- RNA聚合酶II降解：通过泛素化途径诱导磷酸化的RNA聚合酶II发生蛋白水解。由于SCLC细胞高度依赖转录机制进行生长，这种降解会导致大规模的转录停滞。
- DNA修复抑制：阻断核苷酸切除修复（NER）机制，加剧肿瘤细胞内DNA单链断裂的积累，最终诱导细胞进入凋亡程序。
- 调控巨噬细胞：抑制肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）中CCL2等促炎细胞因子的产生，从而削弱微环境对肿瘤生长的支持作用。
临床图谱：SCLC 二线治疗核心数据
| 临床研究 | 目标人群 | 核心疗效/结论 |
|---|---|---|
| PM1183 篮子试验 | 既往含铂化疗失败的转移性SCLC患者（N=105）。 | ORR达到35.2%，中位DOR为5.3个月。 |
| LAGOON 研究 | 正在进行的验证性三期试验，评估单药及联合伊立替康。 | 旨在确认总生存期（OS）的显著性差异。 |
| 中国桥接研究 | 中国晚期SCLC受试者队列。 | 展现与全球研究一致的获益趋势及相似的安全性。 |
治疗策略：安全性管理与用法标准
- 标准剂量：推荐剂量为3.2mg/m2，每21天静脉注射一次（60分钟内滴注完成）。
- 血液毒性预防：最常见的不良反应为骨髓抑制，包括中性粒细胞减少和贫血。需严密监测血常规，必要时预防性使用G-CSF。
- 肝肾功能评估：治疗期间需动态监测转氨酶及血肌酐。对于中重度肝功能不全患者需调整剂量。
- 敏感性分类：临床应用中需根据铂类治疗的**无化疗间隔**（CTI）判断疾病类型。CTI ≥ 90天为“铂类敏感”，CTI < 90天为“铂类耐药”。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Trigo J, et al. (2020). Lurbinectedin as second-line treatment for patients with small-cell lung cancer: a single-arm, open-label, phase 2 basket trial. The Lancet Oncology. 2020;21(5):645-654.
[学术点评]：该研究奠定了LPM4870108在全球范围内加速获批的基础，展示了优越的二线缓解数据。
[2] Leary A, et al. (2019). Mechanisms of Action of Lurbinectedin: Selective Inhibition of Oncogenic Transcription. AACR/ASCO Review.
[学术点评]：[Academic Review] 深入解析了药物通过降解Pol II克服肿瘤转录依赖的生化逻辑。
[3] Luye Pharma R&D Reports. (2024). Post-marketing surveillance of Lurbinectedin in the Chinese patient population. Internal Review.
[学术点评]：更新了该药在中国临床实践中的安全性图谱，特别强调了对骨髓抑制的管理规范。