Briakinumab
Briakinumab（布雷奴单抗，研发代号：ABT-874）是由Abbott（现AbbVie）开发的一种全人源单克隆抗体（IgG1），靶向 IL-12 和 IL-23 共有的 p40 亚基。作为与 乌司奴单抗（Ustekinumab）同期竞争的“重磅炸弹”候选药物，Briakinumab 在治疗中重度银屑病的 III 期临床试验中展现了极高的皮肤清除率（PASI 75/90），优于当时的金标准依那西普和甲氨蝶呤。然而，由于试验中观察到较高的主要心血管不良事件（MACE）风险及严重感染率，Abbott 于 2011 年撤回了上市申请并终止了开发。Briakinumab 的陨落成为了免疫药物研发史上关于“疗效与安全性平衡”的经典教科书案例，也引发了业界对 p40 阻断剂心血管安全性的长期探讨。
分子机制与药理特性
Briakinumab 的设计逻辑与 乌司奴单抗 高度相似，旨在阻断 Th1 和 Th17 两条核心炎症通路：
- 高亲和力结合： Briakinumab 特异性结合人 IL-12 和 IL-23 共用的 p40 亚基。其结合表位位于 p40 与受体 IL-12Rβ1 的结合界面上，从而通过空间位阻效应阻止细胞因子与受体结合。
- 完全阻断：
IL-12 通路： 抑制 STAT4 磷酸化，减少 IFN-γ 产生（影响 Th1）。
IL-23 通路： 抑制 STAT3 磷酸化，阻断 Th17细胞 的维持和 IL-17 的分泌。 - 结构差异： 虽然与乌司奴单抗靶点相同，但 Briakinumab 是全人源抗体（Phage display 技术），而乌司奴单抗是人源化抗体（转基因小鼠）。有研究推测 Briakinumab 对 p40 具有更高的亲和力，这可能导致了更强的疗效，但也可能引起了更深度的免疫抑制，从而导致安全性信号差异。
临床警示：OVID 试验与 MACE 事件
Briakinumab 的 III 期临床项目（OVID 计划）包括多项大型对照试验，结果呈现了极端的“双刃剑”效应。
| 试验维度 | 观测数据/现象 | 解读与后果 |
|---|---|---|
| 卓越疗效 | PASI 75 应答率 >80%，显著优于依那西普 (Etanercept) 和甲氨蝶呤 (MTX)。 | 证明了 p40 阻断策略在银屑病治疗中的统治级地位，疗效本身是无可争议的。 |
| 心血管信号 (MACE) | 治疗组出现多例心肌梗死和中风（MACE）。汇总分析显示与安慰剂相比有数值上的增加。 | 这是导致药物撤回的核心原因。虽然统计学显著性存在争议，但监管机构（FDA）对此类风险零容忍。 |
| 严重感染/肿瘤 | 带状疱疹及皮肤恶性肿瘤发生率略高于对照组。 | 提示过度抑制 IL-12/Th1 可能削弱了机体对病毒和肿瘤的免疫监视。 |
后续影响与科学争论
- "类效应"阴影： Briakinumab 的失败曾一度让整个 p40 靶向药物蒙上阴影，导致医生担心乌司奴单抗也有类似风险。然而，长达 5-10 年的后续数据显示，乌司奴单抗的心血管安全性良好。这引发了关于“药物特异性”与“类效应”的争论。
- 炎症与斑块： 理论上，抑制炎症（IL-12/23）应减少动脉粥样硬化风险。Briakinumab 的 MACE 事件可能与斑块稳定性改变有关，也可能仅仅是统计学上的偶然（Type I error）。
- 转向 p19： Briakinumab 的退市加速了制药界向更安全的 IL-23 特异性（p19）抑制剂（如古塞奇尤单抗）转型的步伐，旨在保留 IL-12 的保护性功能。
学术参考文献与权威点评
[1] Gordon KB, et al. (2011). Efficacy and safety of briakinumab vs. etanercept and methotrexate in patients with moderate to severe psoriasis. New England Journal of Medicine.
[关键文献]：报道了 pivotal III 期试验结果。虽然疗效卓越，但文中记录的严重感染和心血管事件为该药的最终命运埋下了伏笔。
[2] Langley RG, et al. (2011). Analysis of major adverse cardiovascular events (MACE) in patients with psoriasis receiving briakinumab. Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology.
[安全性分析]：详细分析了 MACE 数据。尽管研究认为风险增加并未达到统计学显著，但在当时 FDA 收紧心血管安全监管的大背景下，这足以导致项目终止。
[3] Reich K, et al. (2011). Briakinumab for the treatment of psoriasis: protocol for withdrawal and lessons learned. Expert Opinion on Biological Therapy.
[行业反思]：综述了药物撤回的过程，讨论了高亲和力抗体可能带来的深度免疫抑制与安全性之间的权衡。