STAT4
STAT4 (Signal Transducer and Activator of Transcription 4) 是 STAT 转录因子家族的重要成员，主要介导 IL-12 和 I 型干扰素 的信号转导。它在 Th1 细胞 分化和 细胞毒性 T 细胞 (CTL) 功能增强中扮演着“总开关”的角色。STAT4 通过诱导关键转录因子 T-bet 的表达以及 IFN-γ 的产生，将免疫应答导向清除胞内病原体和肿瘤的 1 型免疫方向。
分子级联：从受体激活到核内转录
STAT4 的激活遵循经典的 JAK-STAT 信号转导逻辑，但在免疫极化中具有独特的特异性：
- 募集与磷酸化： 当 IL-12 结合其受体时，与之关联的 Jak2 和 Tyk2 发生自身磷酸化，并进一步磷酸化受体胞内段的酪氨酸残基。STAT4 通过其 SH2 结构域 被募集至受体。
- 二聚化与转运： 磷酸化的 STAT4 形成同源二聚体，脱离受体并迅速转运入细胞核。
- 基因编程： 在核内，STAT4 结合特定 DNA 序列（GAS 基元），直接启动 IFN-γ 的转录。同时，它上调 T-bet 的表达，形成一个正反馈环路，彻底锁定 Th1 细胞 的表型。
STAT4 在不同细胞中的效应
| 细胞类型 | STAT4 的主要功能 | 生理学后果 |
|---|---|---|
| CD4+ T 细胞 | 启动 Th1 分化程序。 | 产生海量 IFN-γ，激活巨噬细胞。 |
| CD8+ T 细胞 | 增强细胞毒性基因表达。 | 提高 颗粒酶 B 和穿孔素的产量。 |
| NK 细胞 | 介导早期 IFN-γ 爆发。 | 在适应性免疫启动前建立抗病毒状态。 |
权威学术文献与点评
学术参考文献 [Academic Peer Review]
[1] Kaplan, M. H., et al. (1996). Impaired IL-12 responses and antitumor immunity in STAT4-deficient mice. Nature, 382(6587), 174-177.
[点评]：里程碑式研究，通过基因剔除模型确立了 STAT4 在 IL-12 信号传导及抗肿瘤免疫中的必需性。
[2] Thierfelder, W. E., et al. (1996). Requirement for STAT4 in interleukin-12-mediated responses of natural killer and T cells. Nature, 382(6587), 171-174.
[点评]：同期发表的研究，共同揭示了 STAT4 是介导淋巴细胞产生 IFN-γ 的核心机制。
[3] Remmers, E. F., et al. (2007). STAT4 and the risk of rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus. New England Journal of Medicine, 357(10), 977-986.
[点评]：揭示了 STAT4 多态性与人类自身免疫病风险之间的强关联。