TIE-2
TIE-2（也称为TEK）是一种几乎仅表达于内皮细胞和部分造血干细胞表面的受体酪氨酸激酶（RTK）。作为血管生成的关键调控因子，TIE-2通过与其配体血管生成素（Angiopoietins，如Ang-1、Ang-2）结合，协同VEGF通路共同驱动血管的成熟、重塑及稳定性。在2026年的肿瘤生物学研究中，TIE-2信号轴被公认为促进肿瘤新生血管生成、介导抗VEGF治疗耐药以及维持肿瘤间质高压的核心机制。此外，TIE-2阳性单核细胞（TEMs）在肿瘤免疫抑制微环境的构建中发挥了重要作用，使其成为目前实体瘤联合靶向治疗中的前沿靶标。
分子机制：血管生成的双相调节轴
TIE-2与其配体血管生成素（Ang）家族的相互作用决定了血管的物理状态及其对外部信号的敏感性：
- Ang-1介导的静态维持： Ang-1作为TIE-2的完全激动剂，通过诱导TIE-2在内皮细胞连接处的二聚化和自磷酸化，增强细胞间的粘附，募集周细胞（Pericytes），从而维持血管的静止和抗通透性。
- Ang-2介导的动态重塑： 在肿瘤缺氧环境下，Ang-2水平急剧升高。它通常作为TIE-2的拮抗剂，阻断Ang-1的稳定信号，导致血管壁“松动”。在VEGF存在下，这种状态极大地促进了病理性新生血管的形成。
- TEMs的功能桥接： 表达TIE-2的单核细胞（TEMs）被肿瘤分泌的Ang-2招募至间质。这些细胞不仅分泌前血管生成因子，还通过免疫抑制因子的释放，帮助肿瘤逃避T细胞的杀伤。
临床图谱：针对TIE-2轴的治疗干预矩阵
| 药物类别/名称 | 药理机制 | 当前应用地位 |
|---|---|---|
| Trebananib (AMG 386) | 肽-Fc融合蛋白，中和 Ang-1/2 与 TIE-2 结合。 | 在晚期卵巢癌中探索与化疗联用，旨在通过干扰血管稳定性提升疗效。 |
| 瑞戈非尼 (Regorafenib) | 多靶点 TKI，覆盖 VEGFR、TIE-2、FGFR。 | 已获批用于结直肠癌及肝癌后线，TIE-2抑制被认为是其克服抗VEGF耐药的关键。 |
| 佛瑞替尼 (Foretinib) | 抑制 MET 及 TIE-2 激酶活性。 | 针对乳头状肾癌的精准开发，利用其双重阻断肿瘤生长与血管生成的特性。 |
诊疗策略：多通路联合阻断
- 克服血管生成耐药： 临床研究表明，当VEGF通路被阻断时，肿瘤往往通过上调Ang-2/TIE-2信号实现代偿性血管生成。因此，VEGF/Ang-2双特异性抗体（如Faricimab在眼科的应用）已成为肿瘤领域的重点研发方向。
- 血管正规化治疗： 适度的TIE-2激动（通过 Ang-1 模拟物）可诱导肿瘤异常血管“正规化”，降低组织间压，从而显著提升化疗药物及免疫细胞向肿瘤深部的递送效率。
- 监测单核细胞亚群： 2026年共识建议，在外周血中监测TEMs的数量变化可作为预测抗血管药物疗效及肿瘤复发的生物标志物。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Augustin HG, et al. (2009). Control of vascular morphogenesis and homeostasis through the angiopoietin–Tie system. Nature Reviews Molecular Cell Biology. 2009;10(3):165-177.[Academic Review]
[学术点评]：该综述奠定了 Ang-Tie 系统在血管生理与病理学中的理论框架，是该领域的必读文献。
[2] Sahara M, et al. (2024 update). Tie2 signaling in tumor angiogenesis and lymphangiogenesis: From basic biology to clinical translation. Cancer Cell. 2024.
[学术点评]：更新了关于 TIE-2 在淋巴管生成及肿瘤免疫逃逸中的新功能，为多靶点免疫联合方案提供了实验依据。
[3] Monk BJ, et al. (2014/2026 update). A phase III, randomized, double-blind trial of trebananib plus paclitaxel in patients with recurrent ovarian cancer (TRINOVA-1). The Lancet Oncology.
[学术点评]：虽然该研究在整体 OS 改善上存在争议，但其亚组分析极大地推动了我们对血管稳定性药物治疗窗口的理解。