DAC-002
DAC-002（研发代码：JS108）是一种针对滋养层细胞表面抗原2（Trop2）的创新型抗体偶联药物（ADC）。该药物由上海美雅珂生物研发，并由君实生物（Junshi Biosciences）负责临床开发。DAC-002由人源化抗Trop2单克隆抗体通过可切割链接子与强效微管蛋白抑制剂载药Tubulysin类似物偶联而成。DAC-002旨在通过精准识别肿瘤细胞表面的Trop2受体，通过受体介导的内吞作用释放毒素，从而实现对三阴性乳腺癌（TNBC）、非小细胞肺癌（NSCLC）及小细胞肺癌等多种实性肿瘤的定向杀伤，具有显著的旁观者效应。
作用机制：靶向制导与微管解聚
DAC-002的作用流程体现了第三代ADC药物的精准特性，其分子药理机制如下：
- Trop2受体结合：抗体部分高亲和力结合肿瘤细胞表面高表达的Trop2受体。Trop2在三阴性乳腺癌和腺癌中广泛过表达，为药物提供了精准的导航坐标。
- 内吞与酶促释放：抗体-受体复合物通过受体介导的内吞作用进入细胞。在溶酶体内，环境特异性的蛋白酶识别并切断链接子，释放出强毒性载药Tubulysin。
- 微管蛋白抑制：释放出的Tubulysin类似物是极其强效的微管动力学抑制剂，它通过阻止微管蛋白聚合，破坏细胞有丝分裂纺锤体，诱导细胞发生G2/M期停滞并触发细胞凋亡。
- 旁观者杀伤：该药具有一定的膜通透性释放特征，释放的活性毒素可扩散至邻近的Trop2阴性肿瘤细胞，有效杀伤肿瘤异质性区域。
核心临床研究矩阵
| 试验编号 | 研究人群/分层 | 关键客观数据指标 |
|---|---|---|
| NCT04527133 | 晚期实性肿瘤 (剂量递增) | 初步证实了在三阴性乳腺癌及小细胞肺癌中的安全性及耐受性。 |
| I/II期扩展 | Trop2高表达肺腺癌 | 在接受过多种前线化疗失败的患者中观察到显著的客观缓解率(ORR)。 |
| 安全性研究 | 全人群队列 | 需关注中性粒细胞减少等血液学毒性，以及潜在的输注反应。 |
诊疗策略：规范应用与毒性管理
DAC-002作为一种高活性细胞毒药物载体，其临床管理重点在于精准分层与副反应监测：
- Trop2表达检测：建议在治疗前通过免疫组化(IHC)检测肿瘤组织的Trop2表达水平，作为分层治疗的重要依据。
- 血液学安全性监测：由于Tubulysin对骨髓的潜在影响，需在给药期间常规监测血常规。若出现严重白细胞减少，应考虑使用G-CSF或剂量调整。
- 间质性肺病(ILD)预防：临床需警惕ADC药物相关的ILD风险。患者出现不明原因的呼吸困难或咳嗽时应及时行胸部CT检查。
- 序贯治疗路径：主要针对PD-1/L1抑制剂及标准化疗进展后的后线救治，旨在延长患者的无进展生存期(PFS)。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Junshi Biosciences. (2022). Phase I/II clinical trials of JS108 (DAC-002) in patients with advanced solid tumors. American Society of Clinical Oncology (ASCO).[Academic Review]
[权威点评]：该研究揭示了国产Trop2-ADC在多线耐药患者中的初步疗效，证实了其结构设计的临床价值。
[2] Zhang L, et al. (2023). Design and biological evaluation of tubulysin-based antibody-drug conjugates targeting Trop2. Molecular Cancer Therapeutics.
[核心价值]：详细分析了Tubulysin载药相对于SN-38在抑制肿瘤增殖方面的生化动力学优势。