Velcade
Velcade（通用名：硼替佐米/Bortezomib），研发代码为PS-341，是由武田制药(Takeda)研发的一种首创（First-in-class）蛋白酶体抑制剂（PI）。该药是一种合成的二肽硼酸类似物，通过高选择性、可逆地结合细胞内 26S 蛋白酶体发挥作用。Velcade 的问世标志着“**靶向蛋白质稳态**”疗法的成功应用，目前已成为 多发性骨髓瘤（MM）和 套细胞淋巴瘤（MCL）的一线诱导、巩固及维持治疗的基础支柱药物。
分子机制：阻断蛋白降解与诱导内质网应激
Velcade 的药理机制集中于破坏肿瘤细胞的蛋白质代谢平衡：
- 20S 催化中心抑制： 硼替佐米分子中的硼原子以高亲和力结合 20S 蛋白酶体核心颗粒中的 beta5亚基（具有糜蛋白酶样活性）。这种结合阻断了泛素化蛋白的降解路径。
- 抑制 NF-κB 通路： 蛋白酶体被抑制后，其天然抑制蛋白 IκB 无法被降解，从而使 NF-κB 持续处于非活性状态。这会导致促生存、抗凋亡基因的下调。
- 诱导内质网应激 (ER Stress)： 骨髓瘤细胞作为浆细胞肿瘤，需分泌大量免疫球蛋白。Velcade 导致的错配蛋白积聚会触发剧烈的 未折叠蛋白反应（UPR），导致细胞发生不可逆凋亡。
核心临床研究矩阵
| 试验名称 | 人群 / 方案 | 临床里程碑意义 |
|---|---|---|
| SWOG S0777 | 一线初治 MM (RVd 方案 vs Rd)。 | PFS 达 43 个月；显著改善 OS，确立了 RVd 三联方案的一线基石地位。 |
| VISTA | 不适合移植的高龄 MM (VMP 方案)。 | 相比传统 MP 方案，完全缓解率（CR）提高 7 倍以上，改写了老年患者的生存预期。 |
| CASTOR | 复发难治性 MM (DVd 方案)。 | 联合 CD38 单抗显示出 61% 的疾病进展风险降幅，开启了三联单抗时代。 |
诊疗策略：皮下给药与免疫副反应管理
Velcade 的现代临床应用已高度标准化，重点关注“疗效最大化与神经毒性精细化预防”：
- 皮下注射 (SC) 替代静脉 (IV)： 临床证据表明，SC 给药在保持疗效的同时，能将 3 级以上 周围神经病变（PN）的发生率降低 60% 以上。目前 SC 已成为临床首选给药途径。
- 抗病毒预防的强制性： Velcade 会导致 T 细胞免疫功能受损，诱发 带状疱疹 的风险极高。指南要求患者在治疗期间必须常规预防性口服 阿昔洛韦。
- 肾功能安全性： 硼替佐米不经肾脏排泄，因此对于合并 肾功能不全 的骨髓瘤患者，无需调整初始剂量，是伴肾损患者的首选 PI。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Richardson PG, et al. (2003). A phase 2 study of bortezomib in relapsed, refractory myeloma. The New England Journal of Medicine.[Academic Review]
[权威点评]：该项具有划时代意义的研究开启了蛋白酶体抑制剂在人类抗肿瘤治疗中的新篇章。
[2] Moreau P, et al. (2011). Subcutaneous versus intravenous administration of bortezomib in patients with relapsed multiple myeloma: a randomised, phase 3 study. The Lancet Oncology.
[临床点评]：本研究奠定了皮下给药在安全性上的优越性地位，成为全球临床实践的标准指导。