26S 蛋白酶体
26S 蛋白酶体（26S Proteasome）是真核细胞内负责蛋白质降解和回收的核心机器，也是 泛素-蛋白酶体系统 (UPS) 的最终执行端。它是一个巨大的 ATP 依赖性多亚基复合物，主要由桶状的 20S 核心颗粒（催化中心）和两端的 19S 调节颗粒（识别与去折叠）组成。其主要功能是识别被 泛素化 标记的底物蛋白，将其剪切为短肽。这些短肽不仅用于氨基酸回收，更是 MHC-I 类分子 抗原呈递的主要来源，因此在抗肿瘤免疫中扮演核心角色。
工作机制：分子粉碎机
蛋白酶体的工作流程高度有序，类似于一台精密控制的碎纸机，防止误伤正常蛋白：
- 识别与抓取 (19S 盖子)： 19S 调节颗粒充当“守门人”。它识别底物上的泛素链，并利用其亚基上的 去泛素化酶 (DUBs) 将泛素链切下回收，防止泛素分子被一并降解。
- ATP 驱动的解折叠： 蛋白通常折叠成紧密的球状，无法通过狭窄的孔道。19S 颗粒利用 ATP 水解的能量，将底物蛋白强行“拉直”（Unfolding），并注入 20S 核心。
- 催化降解 (20S 核心)： 20S 核心是一个中空的圆柱体，内部含有由于苏氨酸构成的催化位点。蛋白在内部被切碎成 3-22 个氨基酸长度的短肽，最后被排出。
特化形态：免疫蛋白酶体
在炎症环境（如 IFN-gamma 刺激下），细胞会表达特殊的亚基，组装成免疫蛋白酶体 (Immunoproteasome)。这对于免疫治疗至关重要：
| 特征 | 组成型蛋白酶体 (Constitutive) | 免疫蛋白酶体 (Immuno) |
|---|---|---|
| 诱导因子 | 无 (Housekeeping) | IFN-gamma, TNF-α |
| 切割偏好 | 酸性残基后切割 (Caspase-like) | 疏水性/碱性残基后切割 |
| 生理意义 | 清除错误折叠蛋白 | 产生更适合 MHC-I 类分子 结合的抗原肽 (增强呈递)。 |
临床视窗：从抑制到劫持
- 抑制剂疗法： 多发性骨髓瘤（MM）细胞产生大量免疫球蛋白，对蛋白酶体的依赖极高。硼替佐米（Velcade）通过堵塞 20S 核心的催化位点，导致未折叠蛋白在癌细胞内堆积，引发致命的“未折叠蛋白反应 (UPR)”，从而诱导癌细胞凋亡。
- 劫持降解 (PROTAC)： PROTAC 药物设计的本质，就是人为制造一座“桥梁”，将致病蛋白（如 KRAS）强行拖到 E3 连接酶旁边打上泛素标签，最终利用 26S 蛋白酶体将其粉碎。可以说，26S 蛋白酶体是 PROTAC 技术的“效应器”。
学术参考文献与权威点评
[1] Goldberg AL. (2003). Protein degradation and protection against misfolded or damaged proteins. Nature.
[学术点评]：Alfred Goldberg 的综述，阐述了蛋白酶体在细胞质量控制和抗原呈递中的双重核心功能。
[2] Kloetzel PM. (2001). Antigen processing by the proteasome. Nature Reviews Molecular Cell Biology.
[学术点评]：详细解析了免疫蛋白酶体如何通过改变切割位点，生成更符合 MHC-I 结合基序的抗原肽。
[3] Richardson PG, et al. (2003). Bortezomib or high-dose dexamethasone for relapsed multiple myeloma. New England Journal of Medicine.
[学术点评]：确立了蛋白酶体抑制剂作为多发性骨髓瘤一线治疗地位的里程碑式临床试验。