Bortezomib

硼替佐米（Bortezomib），商品名为万珂（Velcade），是一种修饰过的二肽硼酸类似物，是全球首个获批上市的靶向26S蛋白酶体的治疗药物。作为多发性骨髓瘤（MM）治疗的基石方案，硼替佐米通过可逆性抑制蛋白酶体活性，干扰细胞内稳态并诱导肿瘤细胞凋亡。目前，该药广泛用于治疗新诊断及复发难治性多发性骨髓瘤，以及既往接受过至少一种治疗的套细胞淋巴瘤（MCL）。随着精准医疗理念的不断演进，其皮下注射给药模式已成为减少治疗相关周围神经病变的标准临床实践。

硼替佐米(Bortezomib)

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Proteasome Inhibitor:Targeting 26S Core

核心靶点：26S蛋白酶体

PubChemCID	191617
药物类别	同类首创(First-in-class)
分子量	384.2g/mol
给药途径	皮下(SC)/静脉(IV)
研发公司	武田制药/强生
审批状态	FDA/NMPA已上市

致病机制与药理作用：蛋白稳态的精准干预

硼替佐米的作用机制围绕着细胞内蛋白质降解的核心机器展开。

• 蛋白酶体抑制：该药物通过其硼酸基团高亲和力地结合在26S蛋白酶体中20S核心颗粒的糜蛋白酶样催化位点。这种抑制作用是可逆的，能阻断泛素化蛋白质的降解。
• NF-κB通路封锁：在骨髓瘤细胞中，蛋白酶体通常负责降解IκB以激活促炎和抗凋亡的NF-κB通路。硼替佐米通过抑制降解过程，使IκB积聚并锁定NF-κB，从而诱导肿瘤细胞死亡。
• 诱导内质网应激：由于浆细胞高度依赖蛋白酶体来清除大量合成的错误折叠抗体，药物引发的蛋白堆积会导致严重的内质网应激（ER Stress），最终触发由Caspase介导的内源性细胞凋亡。

临床应用矩阵：标准治疗方案参考

治疗阶段	推荐方案组合	临床地位
一线诱导治疗	VRd 方案(硼替佐米+来那度胺+地塞米松)	NCCN指南推荐的移植前及非移植标准首选。
新诊断(合并肾损)	VCd 方案(硼替佐米+环磷酰胺+地塞米松)	针对肾功能不全患者的优选诱导方案。
复发挽救治疗	DVd 方案(达雷妥尤单抗+硼替佐米+地塞米松)	显著延长复发性 MM 患者的无进展生存期(PFS)。

诊疗策略：皮下给药与长期毒性管理

硼替佐米的现代应用强调在保证疗效的同时最大限度地降低毒性。

• 皮下注射（SC）优先：临床研究证明，SC模式与静脉注射相比具有同等的总缓解率（ORR），但能将3级及以上周围神经病变的发生率显著降低约60%。
• 带状疱疹预防：由于蛋白酶体抑制作用会削弱细胞免疫功能，患者在用药期间必须预防性口服阿昔洛韦或伐昔洛韦，以防止病毒再激活。
• 肾功能适应性：硼替佐米的一个核心优势在于其药代动力学不受肾功能受损影响。对于合并肾衰竭或进行血液透析的骨髓瘤患者，通常无需调整起始剂量。
• 动态剂量调整：若患者出现2级以上疼痛性神经病变或显著的血小板减少，应遵循说明书将剂量从 1.3mg/m2 滴定降至 1.0mg/m2，或将给药频率调整为每周一次。

关键相关概念

• 卡非佐米(Carfilzomib)：第二代不可逆蛋白酶体抑制剂，针对硼替佐米耐药患者具有活性。
• 伊沙佐米(Ixazomib)：首个口服型蛋白酶体抑制剂，极大提升了维持治疗的便捷性。
• 26S蛋白酶体：真核细胞内降解受损或调控蛋白的关键多酶复合体。
• 周围神经病变(PN)：临床常见的副作用，表现为手足麻木或刺痛。

       学术参考文献与权威点评
       

[1] Richardson PG, et al. (2005). Bortezomib or High-Dose Dexamethasone for Relapsed Multiple Myeloma. The New England Journal of Medicine.
[权威点评]：该项里程碑式的 APEX 研究确立了硼替佐米在复发难治性骨髓瘤中的单药获益基础。

[2] Moreau P, et al. (2011). Subcutaneous versus intravenous administration of bortezomib. The Lancet Oncology.[Academic Review]
[学术点评]：总结了皮下给药模式在保留疗效的同时显著降低神经毒性的证据，重塑了临床用药范式。

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