Almonertinib
阿美替尼（Almonertinib），商品名为 阿美乐，研发代码为 HS-10296，是由 翰森制药 开发的一种新型、口服、不可逆的第三代 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。该药物专门设计用于靶向 EGFR 敏感突变（如 19号外显子缺失 或 L858R）以及 T790M 耐药突变。作为中国首个原研三代 EGFR-TKI，阿美替尼 通过优化分子结构，在保持强效抗肿瘤活性的同时，显著降低了对野生型 EGFR 的抑制，并表现出卓越的 血脑屏障 穿透能力，是 非小细胞肺癌（NSCLC）一线及后线精准治疗的核心方案。
分子机制：高选择性的共价阻断
阿美替尼 的药理活性在于其对突变型 EGFR 的精准靶向，同时在分子设计上优化了安全窗：
- 不可逆共价结合： 药物通过其丙烯酰胺基团与 EGFR 激酶域结合口袋内的 Cys797 残基形成稳定的共价键。这种不可逆的结合能够持久阻断 下游信号通路（如 MAPK、PI3K/AKT）的激活。
- 突变选择性： 阿美替尼 对 T790M 及敏感突变具有极高的亲和力，而对野生型 EGFR 的抑制作用较弱。这种选择性显著减少了与野生型受体抑制相关的副反应，如严重的 皮疹 和 腹泻。
- 入脑能力： 临床研究显示，阿美替尼 及其活性代谢产物在脑组织中具有良好的分布，能够有效控制 肺癌脑转移 肿瘤的进展。
核心临床研究矩阵
| 研究名称 | 人群/治疗线 | 关键指标结果 (ORR/PFS) |
|---|---|---|
| APOLLO | 既往 TKI 耐药后 T790M 阳性患者。 | 客观缓解率 (ORR) 达 68.9%；中位 PFS 显著延长至 12.3 个月。 |
| AENEAS | 未经治疗的 EGFR 突变晚期 NSCLC (一线)。 | 中位 PFS 达 19.3 个月；显著优于一代 TKI 对照组 (9.9 个月)。 |
| 安全性特征 | 长期安全性观察。 | 常见不良反应为 肌酸磷酸激酶 (CPK) 升高，皮疹发生率相对较低。 |
诊疗策略：长程管理与不良反应干预
- 一线首选地位： 基于 AENEAS 研究结果，对于携带 EGFR 敏感突变的患者，三代 TKI 阿美替尼 已成为一线治疗的标准推荐，旨在尽早推迟脑转移及疾病进展。
- CPK 升高管理： 阿美替尼 特有的副反应为 肌酸磷酸激酶 升高。大多数为无症状的一过性升高，临床建议定期监测，通常无需停药，显著升高时可结合临床症状（如肌痛）进行处理。
- 脑转移治疗决策： 对于初诊即伴有 中枢神经系统（CNS）转移的患者，阿美替尼 展现出强大的颅内控制能力，可有效减少神经系统并发症。
- 耐药后管理： 监测 C797S 突变或其他旁路激活（如 MET 扩增），利用 ctDNA 进行序贯治疗的动态决策。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Lu S, et al. (2022). AENEAS: A Phase III Trial of Almonertinib Versus Gefitinib as First-Line Treatment of Patients With EGFR-Mutant Advanced NSCLC. Journal of Clinical Oncology.
[权威点评]：该研究确立了阿美替尼作为一线治疗的卓越获益，为中国肺癌患者提供了强效且安全的三代药选择。
[2] Yang JC, et al. (2021). Almonertinib in Patients with EGFR T790M-Positive NSCLC: Updated Efficacy and Safety Results from the Phase II APOLLO Study. Journal of Thoracic Oncology.[Academic Review]
[学术点评]：APOLLO 数据证实了阿美替尼在耐药挽救治疗中的稳定缓解率及良好的 CNS 活性。