波齐替尼
波齐替尼（Poziotinib），研发代码为 HM781-36B，最初由韩国 韩美药品（Hanmi Pharmaceutical）开发，后由 Spectrum Pharmaceuticals 负责全球临床研究。它是一种口服的、不可逆的 泛HER抑制剂，能够强力抑制 EGFR、HER2 及 HER4 酪氨酸激酶。波齐替尼 因其分子结构极小，能够进入受突变限制的激酶结合口袋，因此在治疗具有 20号外显子插入突变（Exon20ins**）的 **非小细胞肺癌**（NSCLC）领域受到高度关注。尽管其临床审批路径在 2023 年前后经历挑战，但它为难治性 罕见突变 肺癌提供了重要的分子学参考。
分子机制：泛 HER 家族的共价阻断
波齐替尼 的药理独特性在于其极小的分子体积和不可逆的结合方式：
- 结构优势：20号外显子插入突变 会显著缩小 EGFR 和 HER2 的 ATP 结合口袋。波齐替尼 较小的分子尺寸使其能够绕过这些空间限制，与激酶域高效结合。
- 广谱抑制：作为 泛HER抑制剂，它不仅靶向 EGFR，还能强力阻断 HER2 和 HER4，通过抑制下游的 PI3K/AKT 和 RAS/RAF/MEK 通路来诱导肿瘤凋亡。
- 不可逆结合：通过与激酶域中的半胱氨酸残基形成共价键，波齐替尼 能持久地封闭受体活性，防止信号复发。
核心临床研究：ZENITH20 矩阵
| 队列研究 | 目标人群 | 关键有效性指标 |
|---|---|---|
| ZENITH20-1 | 经治 EGFR Exon20ins 患者。 | ORR 约 14.8%，未达到预期临床终点。 |
| ZENITH20-2 | 经治 HER2 Exon20ins 患者。 | ORR 约 27.8%，mPFS 约 5.5 个月，表现出较好活性。 |
| 安全性挑战 | 显著的 皮疹 和 腹泻 限制了维持剂量。 |
诊疗策略：毒性平衡与剂量滴定
由于 波齐替尼 对野生型 EGFR 也有较强的抑制力，临床应用需极度关注治疗窗口：
- 皮肤毒性管理：皮疹 是该药最突出的副作用。2026 年临床共识建议早期预防性使用局部类固醇药物。
- 剂量调整策略：鉴于其较高的 3 级以上毒性发生率，临床通常采取每日 16mg 或分次给药（8mg BID）的模式来降低 腹泻 风险。
- 靶点轮替考量：在 安卫力 或 舒沃替尼 治疗失败后，波齐替尼作为一种分子尺寸更小的替代方案，仍被部分临床研究视为潜在的后线尝试。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Le X, et al. (2022). Poziotinib in Patients With HER2 Exon 20 Insertion–Positive Metastatic NSCLC: Results From ZENITH20-2. Journal of Clinical Oncology.
[权威点评]：该项二期临床数据展示了其在 HER2 插入突变中的明确活性，为该亚型提供了治疗依据。
[2] Heymach JV, et al. (2021). Poziotinib for Patients with HER2 Exon 20 Insertions: A Next-Generation Challenge. Cancer Cell.[Academic Review]
[学术点评]：解析了 波齐替尼 在结构上对抗 20 外显子插入的空间力学优势及其对野生态受体脱靶毒性的科学背景。