波齐替尼
波齐替尼（Poziotinib），研发代码为 HM781-36B，最初由韩国 韩美药品 研发，后由 Spectrum Pharmaceuticals 进行全球临床开发。该药是一种口服的、不可逆的 泛HER抑制剂，能够高度选择性地结合 EGFR、HER2 和 HER4。由于其分子结构紧凑，波齐替尼 能够突破因 20号外显子插入突变 导致的激酶域空间受限，实现对难治性 非小细胞肺癌（NSCLC）的靶向抑制。进入 2026 年，虽然面临 舒沃替尼 和 埃万妥单抗 等强效药物的竞争，但其在 HER2 插入突变领域的分子探索仍具有重要的临床参考价值。
分子机制：空间受限下的共价锁定
波齐替尼 的药理优势在于其针对特定蛋白构象的几何适配能力：
- 构象适配：20号外显子插入突变 导致激酶域的 C 螺旋向内推移，显著缩小了 ATP 结合口袋。波齐替尼 较小的分子体积使其能够顺畅进入受限空间，与突变蛋白紧密结合。
- 不可逆阻断：通过其活性基团与 EGFR/HER2 激酶域结合位点附近的半胱氨酸残基形成共价键，产生持久的信号阻断作用。
- 多受体覆盖：作为 泛HER抑制剂，它能同时下调 PI3K/AKT 和 MEK/ERK 信号通路，多维度抑制肿瘤生长。
核心临床研究：ZENITH20 矩阵
| 试验队列 | 目标突变亚型 | 关键有效性数据 |
|---|---|---|
| ZENITH20-1 | EGFR Exon20ins (经治) | ORR 约 14.8%，缓解持续时间受限。 |
| ZENITH20-2 | HER2 Exon20ins (经治) | ORR 达 27.8%，mPFS 约为 5.5 个月。 |
| 主要毒性 | 常见 3 级以上 皮疹 (约 28%) 及 腹泻 (约 26%)。 |
诊疗策略：毒性防控与个体化剂量
鉴于 波齐替尼 的窄治疗窗口，2026 年临床应用指南强调精细化的剂量调控策略：
- 预防性皮肤护理：由于对野生型 EGFR 的强力抑制，皮疹 发生率极高。建议在治疗首周即开始使用局部糖皮质激素和润肤剂预防。
- 剂量调整路径：推荐起始剂量为 16mg QD，但对于耐受性差的患者，临床常采用 8mg BID 或 12mg QD 的调整方案以维持治疗强度。
- 靶点轮替决策：在 埃万妥单抗 或 舒沃替尼 治疗进展后，若患者仍携带 Exon20ins 且无其他旁路激活，波齐替尼可作为后线探索性选择。
关键相关概念
学术参考文献与权威点评
[1] Le X, et al. (2022). Poziotinib in Patients With HER2 Exon 20 Insertion–Positive Metastatic NSCLC: Results From ZENITH20-2. Journal of Clinical Oncology.
[权威点评]：该项二期研究证实了其在 HER2 亚型中的疗效显著优于传统化疗。
[2] Heymach JV, et al. (2021). Poziotinib for Patients with HER2 Exon 20 Insertions: A Next-Generation Challenge. Cancer Cell.[Academic Review]
[学术点评]：深度解析了该药在分子动力学模拟下对抗 20 外显子插入突变的结构生物学机制。