SS18-SSX

SS18-SSX 融合基因是 滑膜肉瘤 (Synovial Sarcoma) 的特征性致癌驱动因子，由 18 号染色体上的 SS18 基因与 X 染色体上的 SSX1、SSX2 或 SSX4 发生相互易位 t(18;X)(p11;q11) 形成。该融合蛋白通过竞争性置换 BAF复合物（SWI/SNF）中的野生型 SS18 亚基，导致复合物功能重塑及基因组定位异常。最新研究表明，这种表观遗传劫持是驱动滑膜肉瘤细胞增殖与维持干性的核心机制。临床上，该融合的检测不仅是诊断的金标准，也为最新的 TCR-T 免疫疗法提供了关键的分子基础。

SS18-SSX 档案

Epigenetic Driver Fusion

                       Protein Structure:
SS18 (N-term)
+
SSX (C-term)

效应：BAF复合物功能重构

Entrez ID	6760 / 6756
HGNC 符号	SS18 / SSX1,2
UniProt	Q15532 / Q16384
分子量	~78 kDa
变异类型	染色体易位 (Translocation)
关联靶向	MAGE-A4 / EZH2

分子致病机制：表观遗传的平衡破坏

SS18-SSX 融合蛋白通过改变细胞内蛋白质复合物的组装，从根本上改写了基因的表达谱：

• 亚基置换与复合物失稳： 融合蛋白取代了 BAF 复合物中正常的 SS18，并导致抑癌性亚基 SMARCB1 (SNF5) 的丢失。这种缺陷型复合物无法正常维持染色质的开放状态。
• Polycomb 拮抗： 突变的 BAF 复合物错误地定位到 H3K27me3 标记的受抑区域，解除了 PRC2复合物 对致癌基因（如 SOX2）的压制，从而诱导肿瘤细胞的自我更新。
• 转录协同作用： SSX 部分的 C 端结构域可招募 ATF2 等辅因子，进一步增强特定致癌位点的转录活性。

临床景观：组织学分型与预后相关性

融合伴侣	组织学形态	最新临床研究价值
SS18-SSX1	双相型/单相型	占总数 ~2/3。增殖活跃度较高，倾向于更具侵袭性的临床过程。
SS18-SSX2	几乎均为单相型	女性患者略多，研究显示其转移风险在统计学上可能略低于 SSX1 型。
诊断指标	SS18-break apart	FISH 检测特异性极高。SS18 免疫组化抗体目前已在病理初筛中广泛应用。

最新治疗进展与精准靶向

• TCR-T 细胞免疫治疗： 滑膜肉瘤由于该融合驱动，常稳定表达 MAGE-A4 和 NY-ESO-1。首个针对 MAGE-A4 的 TCR-T 疗法已在滑膜肉瘤中获得监管批准，标志着精准免疫时代的到来。
• EZH2 抑制剂： 基于 BAF 复合物与 PRC2 的拮抗机制，他泽司他 (Tazemetostat) 等 EZH2 抑制剂正在探索用于通过恢复表观遗传平衡来抑制肿瘤生长。
• HDAC 联合方案： 组蛋白去乙酰化酶抑制剂可诱导 SS18-SSX 蛋白降解或干扰其与染色质的结合，联合化疗的方案在临床试验中显示出初步活性。

关键相关概念

BAF复合物 • PRC2/EZH2 • MAGE-A4 • TCR-T疗法 • SMARCB1 缺失

       学术参考文献 [Academic Review]
       

[1] Kadoch C, and Crabtree GR. (2013). Reversible disruption of mSWI/SNF (BAF) complexes by the SS18-SSX oncogenic fusion in synovial sarcoma. Cell. 153(2):333-346.
[点评]：奠基性研究，揭示了融合蛋白如何置换亚基并重塑表观遗传图谱。

[2] McBride MJ, et al. (2018). The SS18-SSX Fusion Oncoprotein Hijacks BAF Complex Targeting and Function to Drive Synovial Sarcoma. Cancer Cell. 33(6):1128-1141.
[点评]：深入探讨了复合物重定位与 SOX2 激活之间的因果关系。

[3] D'Angelo SP, et al. (2021). Afamitresgene Autoleucel for Advanced Synovial Sarcoma and Myxoid/Round Cell Liposarcoma (SPEARHEAD-1). The Lancet. 403(10435):1460-1471.
[点评]：报告了针对 MAGE-A4 的 TCR-T 疗法在融合阳性滑膜肉瘤中的关键临床获益。

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