帕博利珠
帕博利珠单抗(Pembrolizumab)，商品名为可瑞达(Keytruda)**，研发代码为**MK-3475，常被称为K药，是由默沙东(MSD)开发的一种针对PD-1（程序性死亡受体1）的高亲和力人源化IgG4型单克隆抗体。作为肿瘤免疫治疗（IO）的里程碑，帕博利珠单抗通过阻断PD-1与其配体（PD-L1/PD-L2）的结合，解除肿瘤对T细胞的抑制，从而重启免疫系统对癌细胞的清除。该药不仅在非小细胞肺癌、黑色素瘤等传统高发癌种中确立了一线地位，更是全球首个获批用于MSI-H/dMMR“**不限瘤种(Tumor-agnostic)**”治疗的药物，标志着精准免疫治疗时代的全面开启。
分子机制：解除免疫系统的“内化闸门”
帕博利珠单抗的作用机理体现了现代抗体工程对免疫微环境的微调：
- 受体占据与竞争抑制： 帕博利珠单抗以极高的亲和力（Kd值约 20-30pM）特异性结合T细胞表面的PD-1受体。这种物理占据有效阻止了肿瘤细胞表达的 PD-L1 或 PD-L2 配体与其结合。
- 信号阻断与再活化： 通过切断 PD-1 信号轴，防止了胞内磷酸酶 SHP-2 的招募，从而消除了对 TCR 下游通路（如 PI3K/AKT、RAS/MEK）的抑制。这使疲劳的 T细胞 恢复细胞因子分泌和对肿瘤的细胞毒杀伤能力。
- 非效应 Fc 段设计： 选用 IgG4 骨架并引入 S228P 突变（稳定二硫键），旨在规避ADCC效应（抗体依赖的细胞介导毒性），确保免疫系统攻击的是肿瘤细胞而非表达 PD-1 的自身免疫细胞。
核心临床研究与“KEYNOTE”矩阵
| 试验名称 | 适应症/人群(当前评价) | 关键生存与获益指标 |
|---|---|---|
| KEYNOTE-024 | 一线晚期NSCLC；PD-L1 TPS ≥ 50%。 | 5年生存率近 32%；确立单药一线“去化疗”金标准。 |
| KEYNOTE-189 | 一线晚期非鳞NSCLC；联合含铂化疗。 | 无论 PD-L1 表达，OS 显著获益。确立了“免疫+化疗”统治地位。 |
| KEYNOTE-158 | 泛实体瘤；MSI-H / dMMR。 | ORR 达 34.3%。奠定了“**同靶异病**”不限瘤种诊疗基石。 |
诊疗策略：标志物驱动的“广谱”精准管理
帕博利珠单抗的临床路径是精准医学与免疫学的深度融合：
- PD-L1 分层施治： 临床决策高度依赖 TPS（肿瘤比例评分）或 CPS（综合阳性评分）。例如，在肺癌中 TPS ≥ 50% 推荐单药，而在胃癌中通常需 CPS ≥ 1 或 5 作为联合治疗指征。
- 围手术期强化： 遵循 **KEYNOTE-671** 等研究，帕博利珠单抗已前置用于术前新辅助及术后辅助治疗，旨在通过术前免疫动员最大程度清除微小残留病灶（MRD）。
- 不良反应(irAE)预警： 尽管具有出色的“**长尾效应**”（长效缓解），但必须警惕免疫相关性肺炎、甲状腺功能异常及结肠炎。管理核心在于：早发现、早停药、糖皮质激素介入。
关键相关概念
- MSI-H/dMMR： K药获批的首个泛瘤种生物标志物，是高度免疫原性的特征。
- 长尾效应： 帕博利珠单抗特有的临床表现，指部分晚期患者可获得极长时间（数年）的带瘤生存。
- IO+ADC联合： 2026年肿瘤治疗的前沿趋势，如 EV 联合帕博利珠单抗治疗尿路上皮癌。
- TPS/CPS： 评估 PD-L1 表达水平的两套核心病理评分体系。
学术参考文献与权威点评
[1] Reck M, et al. (2016/Updated). Pembrolizumab versus Chemotherapy for PD-L1–Positive NSCLC (KEYNOTE-024). The New England Journal of Medicine.
[权威点评]：该研究奠定了免疫单药在一线高表达人群中的王者地位，是肺癌治疗史的转折点。
[2] Marabelle A, et al. (2020). Pembrolizumab for MSI-H/dMMR Advanced Solid Tumours (KEYNOTE-158). The Lancet Oncology.[Academic Review]
[学术点评]：详尽解析了“不限瘤种”模式的分子逻辑，证实了突变特征而非器官位置决定免疫响应。