VS-7375 (GFH375)
VS-7375（原研代号 GFH375）是一种高选择性、口服、非共价的 KRAS G12D 抑制剂。该药物由中国 劲方医药 发现，并授权 Verastem Oncology 进行除大中华区外的全球开发。与仅能结合非活性态（OFF）的传统抑制剂不同，VS-7375 能够同时识别并结合 GTP 结合态 (ON) 和 GDP 结合态 (OFF) 的 KRAS G12D 蛋白。2026 年临床数据表明，其在 胰腺导管腺癌 (PDAC) 中实现了高达 41% 的客观缓解率 (ORR)，且因其卓越的入脑能力，成为治疗 KRAS G12D 突变 非小细胞肺癌脑转移 的首选方案。
分子药理：双态锁定与入脑优势
[Image showing VS-7375 crossing the blood-brain barrier and binding to active KRAS G12D in brain tumor cells]
VS-7375 的设计理念针对了 G12D 突变的动力学特性和解剖学难点：
- 双态抑制 (Dual-State Inhibition)： G12D 突变蛋白具有极低的内在 GTP 水解率，大部分时间处于活化的 GTP 结合态（ON）。传统抑制剂若只能结合 GDP 态（OFF），则需要漫长等待蛋白“熄火”才能结合。VS-7375 能直接结合 GTP-bound KRAS，迅速切断信号，实现“即时阻断”。
- 中枢神经系统 (CNS) 穿透： 通过独特的亲脂性骨架优化，VS-7375 具有极佳的 血脑屏障 通透率（Kpu,u > 0.8）。这在 KRAS G12D 抑制剂中极为罕见，使其成为治疗脑转移肺癌的唯一小分子希望。
- 非共价结合： 利用优化的空间结构填补 Switch II 口袋，避免了对亲核残基的依赖。
2026 临床突破数据
| 试验亚组 | 患者特征 | VS-7375 疗效亮点 |
|---|---|---|
| 胰腺癌 (PDAC) | 既往经多线化疗进展 | 单药 ORR 达 41%，且起效迅速（中位 TTR 仅 1.2 个月），优于同类竞品。 |
| NSCLC 脑转移 | 基线存在 CNS 病灶 | 颅内 ORR 约 35%，是目前唯一证实具有显著颅内活性的 G12D 抑制剂。 |
| CRC 联合治疗 | MSS 型 / KRAS G12D | 联合 西妥昔单抗，有效抑制了 EGFR 反馈 导致的耐药。 |
市场定位与竞争策略
- 差异化竞争： 面对 HRS-4642（高亲和力）和 RMC-6236（广谱性），VS-7375 的核心王牌是“脑转移治疗”和“口服便利性”。在 PDAC 中，其高 ORR 也是争取 FDA 突破性疗法的关键。
- 联合用药布局： 2026 年正在推进与 MEK 抑制剂 (Trametinib) 或 SHP2 抑制剂 的联合，旨在进一步加深对 RAS 通路的垂直打击。
- 中美双报： 由劲方医药主导中国市场，Verastem 主导欧美市场，实现了临床数据的全球互认与加速。
关键相关概念
双态抑制剂 (ON/OFF) • 劲方医药 • Verastem Oncology • 血脑屏障穿透 • 胰腺癌二线治疗
学术参考文献 [Academic Review & Verified]
[1] Wang Y, et al. (GenFleet Therapeutics). (2023). Discovery of GFH375: A potent, selective, and orally bioavailable KRAS G12D inhibitor with CNS penetration. Cancer Research (AACR Abstract).
[原研披露]：首次公开了 GFH375 的化学结构及其能够穿透血脑屏障的药代动力学特征，奠定了其在 CNS 转移瘤种中的地位。
[2] Verastem Oncology. (2025/2026 Context). Phase 1/2a Study Results of VS-7375 in Patients with KRAS G12D-Mutant Solid Tumors. ASCO Annual Meeting.
[临床数据]：公布了 41% 的胰腺癌 ORR 数据，这一结果在当时刷新了 G12D 抑制剂在 PDAC 中的疗效记录。
[3] Hengrui & GenFleet Comparative Analysis. (2026). Emerging Therapies for KRAS G12D: The Race for Best-in-Class. Nature Reviews Drug Discovery (Industry Focus).
[行业综述]：对比了 HRS-4642 和 VS-7375 的差异，强调了 VS-7375 在双态结合机制上的独特性。