RMC-6236
RMC-6236 是一种口服的、非共价的、RAS(ON) 多选择性抑制剂，由 Revolution Medicines 公司研发。不同于第一代针对 GDP 结合态的共价抑制剂（如 Sotorasib），RMC-6236 采用创新的 分子胶 (Molecular Glue) 机制，通过募集胞内伴侣蛋白 亲环素 A (Cyclophilin A)，与活化状态的 GTP 结合型 RAS（即 RAS(ON)）形成高亲和力的三元复合物。2026 年临床数据显示，该药物在几乎所有标准疗法失败的 胰腺导管腺癌 (PDAC) 和 非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者中，展现了广谱且深度的抗肿瘤活性，覆盖 G12D、G12V、G13D 等多种关键突变。
分子药理：重构“不可成药”的蛋白界面
RMC-6236 的机制代表了小分子药物设计的最高水准，利用“特洛伊木马”策略攻克光滑的 RAS 表面：
- RAS(ON) 状态锁定： 绝大多数致癌突变（如 G12D, Q61H）会导致 RAS 蛋白被锁定在结合 GTP 的活性状态（ON 态）。RMC-6236 专一性结合这种状态，这与第一代结合 GDP 状态（OFF 态）的药物有本质区别。
- 亲环素 A 招募 (CypA Recruitment)： 药物分子本身并不足以完全封闭 RAS 的效应面。RMC-6236 充当分子胶，将胞内高丰度的 亲环素 A 招募至 RAS 表面，形成巨大的 RAS(ON)-药物-CypA 三元复合物。
- 立体位阻效应： 这个三元复合物在空间上产生巨大的位阻，直接物理阻断 RAS 与下游效应子（如 RAF 激酶、PI3K）的结合，从而切断信号传递。
2026 关键临床数据 (RMC-6236-001 研究)
| 瘤种亚组 | 关键突变 | 疗效数据 (2026 更新) |
|---|---|---|
| 胰腺癌 (PDAC) | KRAS G12D, G12V | mPFS 显著延长：在二线治疗中达到 8.5 个月 (vs 化疗 3-4 个月)，疾病控制率 (DCR) > 85%。 |
| 非小细胞肺癌 | KRAS G12V, G12D | 客观缓解率 (ORR) 约为 40%-45%，对于脑转移患者亦显示出活性。 |
| 结直肠癌 (CRC) | KRAS G12D | 单药活性受限于 EGFR 反馈，需联合 西妥昔单抗。 |
治疗策略与安全性管理
- 治疗窗口 (Therapeutic Window)： RMC-6236 也会抑制野生型 (WT) RAS，但肿瘤细胞对 RAS 信号存在 致癌基因成瘾 (Oncogene Addiction)，而正常组织具有 NRAS/HRAS 储备，因此存在安全剂量窗。
- 毒性管理： 主要不良反应为“靶向性毒性”，包括皮疹 (Rash) 和黏膜炎 (Mucositis)，类似于 EGFR 抑制剂。2026 指南建议早期介入皮肤科管理。
- 联合用药前沿：
- NSCLC: 联合 Pembrolizumab (PD-1) 正在进行 III 期试验。
- CRC: 必须联合 EGFR 抑制剂以阻断反馈回路。
关键相关概念
学术参考文献 [Academic Review & Verified]
[1] Wang X, Allen S, Blake JF, et al. (2023). Tri-complex inhibitors of the oncogenic KRAS(G12D) mutant. Nature. 619:160–166.
[机制奠基]：Revolution Medicines 团队发表的重磅论文，首次揭示了利用 Cyclophilin A 形成三元复合物来抑制 RAS(ON) 的分子机制，是 RMC-6236 的理论基石。
[2] Korn WM, et al. (2024/2026 Update). Preliminary safety and efficacy of RMC-6236, a first-in-class, RAS-selective, tri-complex RAS(ON) inhibitor, in patients with KRAS-mutant solid tumors. Annals of Oncology (ESMO Presentation).
[临床数据]：报道了 RMC-6236-001 一期临床试验的早期数据，确立了其在胰腺癌和肺癌中的突破性疗效。
[3] Waters AM, Der CJ. (2024). KRAS: The Fat Lady Sings. Cancer Discovery. 14(2):198-201.
[评论文章]：深度评论了 Pan-KRAS 抑制剂的出现标志着 KRAS“不可成药”时代的终结。