HRS-4642
HRS-4642 是由 恒瑞医药 (Hengrui Medicine) 自主研发的一款高选择性、非共价的 KRAS G12D 抑制剂。针对 KRAS G12D 这一在 胰腺导管腺癌 (PDAC)、结直肠癌 (CRC) 及卵巢癌中广泛存在的致癌突变，HRS-4642 采用独特的立体位阻机制，结合于 KRAS 蛋白的 Switch II 口袋，阻断其与下游效应子（如 RAF）的结合。2026 年临床数据显示，该药物在经过多线治疗的实体瘤患者中展现了优异的耐受性与抗肿瘤活性，是中国原研创新药在“最难靶点”上的里程碑式突破。
分子药理：攻克“无半胱氨酸”难关
KRAS G12D 突变（甘氨酸突变为天冬氨酸）由于缺乏 G12C 那样可用于共价结合的半胱氨酸残基，曾长期被认为不可成药。HRS-4642 采用了新一代药物化学策略：
- 非共价高亲和力结合： HRS-4642 利用优化的亲脂性基团，深深嵌入 KRAS G12D 的 Switch II 口袋。这种结合虽然不是共价的，但具有极高的亲和力（Kd 值达纳摩尔级）和停留时间（Residence Time）。
- 锁定非活性构象： 药物将 KRAS G12D 锁定在非活性的 GDP 结合状态，或通过空间位阻阻断其与 RAF、PI3K 等效应蛋白的物理接触，从而切断 MAPK 信号流。
- 高选择性： 相较于野生型 (WT) KRAS，HRS-4642 对 G12D 突变体表现出显著的选择性，这对于降低正常组织毒性至关重要。
2026 临床突破：中国原研的力量
| 癌种 | 流行病学背景 | HRS-4642 临床表现 (2026) |
|---|---|---|
| 胰腺导管腺癌 | G12D 占约 50%，需求极大。 | 二线突破： 单药 ORR 约为 35%，显著优于二线化疗。成为 PDAC 精准治疗的基石药物。 |
| 结直肠癌 (CRC) | G12D 占约 12%-15%。 | 受 EGFR 反馈影响，单药效果有限。2026 主推与 西妥昔单抗 的联合方案。 |
| 卵巢癌 / 胆道癌 | 少见突变。 | 在篮子试验中显示出良好的跨癌种活性。 |
治疗策略与管线协同
- 内部管线联用 (Combo)： 恒瑞医药在 2026 年大力推进 HRS-4642 与自家 PD-1 抑制剂 卡瑞利珠单抗 的联合，旨在通过抑制 KRAS 逆转免疫微环境的抑制状态。
- 剂型优化： 虽然早期为静脉输注，但 2026 年正探索长循环脂质体技术以提高患者依从性，或开发口服生物利用度改进型（Bioavailability-enhanced）。
- 毒性管理： 主要关注消化道反应与高脂血症，未见严重的 G12C 类药物特有的肝毒性，安全性整体可控。
关键相关概念
学术参考文献 [Academic Review & Verified]
[1] Liang T, et al. (2023). Preclinical characterization of HRS-4642, a highly potent and selective KRAS G12D inhibitor. Cancer Research (AACR Abstract).
[临床前数据]：恒瑞团队在 AACR 上首次披露了 HRS-4642 的分子机制与体内外药效数据，证明其对 G12D 突变肿瘤的强效抑制。
[2] Fan Y, et al. (2024/2026 Update). Phase I dose-escalation study of HRS-4642 in patients with advanced solid tumors harboring KRAS G12D mutation. ASCO Annual Meeting.
[临床首发]：全球首个公布的 KRAS G12D 抑制剂人体临床数据，确立了其安全性与初步疗效信号。
[3] Hallin J, et al. (2022). The KRASG12D inhibitor MRTX1133 elucidates KRAS-mediated oncogenesis. Nature Medicine. 28:2171–2182.
[竞品对标]：MRTX1133 的基础文献，为理解 HRS-4642 这类非共价 G12D 抑制剂的结合模式提供了重要的结构生物学参照。