非共价抑制剂

非共价抑制剂（Non-covalent Inhibitors）是一类通过非化学键力（如氢键、疏水相互作用、范德华力及离子键）与靶标蛋白结合的药物分子。与通过形成永久化学键的**共价抑制剂**不同，非共价抑制剂的结合是可逆的。在**胰腺癌**靶向治疗中，针对缺乏亲核性氨基酸残基（如半胱氨酸）的 **KRAS^G12D** 突变，非共价抑制剂（如 **HRS-4642**）已成为当前突破“不可成药”瓶颈的核心技术路径。

非共价抑制剂 (Non-covalent Inhibitors)

250px 分子识别 • 可逆结合 • 精准医学
结合性质	可逆 (Reversible)
亲和力指标	解离常数 (Kd)
代表药物	HRS-4642 / MRTX1133
应用领域	KRASG12D / 激酶抑制

分子识别机制

非共价抑制剂的效能依赖于药物分子与靶标蛋白结合口袋之间的**几何互补性**与**能量互补性**：

• **疏水相互作用**：药物的非极性部分与蛋白内部的疏水腔结合，这是驱动结合的主要动力。
• **氢键网络**：提供结合的特异性，确保抑制剂能精准识别特定的氨基酸序列。
• **范德华力**：在紧密接触的分子表面产生微弱但广泛的吸引力。
• **K_d 值**：衡量非共价结合强度的核心指标。例如 **HRS-4642** 对 KRAS^G12D 的 K_d 达 0.083 nM，意味着极高的亲和力。

非共价 vs 共价：临床优劣对比

特性	非共价抑制剂	共价抑制剂
作用持久性	取决于药物浓度与离解速率	持久，直至蛋白被降解更新
脱靶风险	通常较低，依赖高选择性识别	由于化学活性基团，可能存在全身毒性
KRAS 适用性	**KRASG12D** 的唯一可行路径	仅适用于 KRASG12C (含半胱氨酸)

在 KRAS^G12D 中的关键地位

由于 KRAS^G12D 突变是将甘氨酸替换为带负电荷的**天冬氨酸**，且该位点附近缺乏可供共价结合的亲核残基，传统针对 G12C 的共价成药思路在此失效。

• **HRS-4642 的突破**：通过高度复杂的分子构型设计，HRS-4642 能够以非共价形式完美嵌入 KRAS^G12D 的 Switch II 口袋。
• **生物治疗协同**：非共价抑制剂通过阻断信号通路，可诱导肿瘤细胞表型改变，从而增强**多肽疫苗**及 **TCR-T** 疗法的免疫识别效率。

正在进行的确证性研究 (III 期)

代表药物	临床应用与研究进展
HRS-4642	首个国产非共价 KRASG12D 抑制剂，已进入确证性 III 期临床 (CTR20254212)。
MRTX1133	全球首创非共价抑制剂，重点探索其在晚期实体瘤中的安全性。

智慧医疗决策逻辑

在 **医疗AI系统** 中，非共价抑制剂的药效动力学（PK/PD）模型是评估精准用药方案的核心。系统结合 `yixue.com` 全息库，通过分析肿瘤突变负荷（TMB）及 **KRAS^G12D** 丰度，辅助临床科学家判断非共价抑制剂的最佳给药剂量，并实时监测其与**生物治疗**手段联用时的协同获益率。

参考文献

• [1] **Wang L, et al.** "Non-covalent inhibition of KRAS G12D in advanced pancreatic cancer." *ESMO 2025*.
• [2] **TargetMol.** "Biophysical properties of non-covalent KRAS inhibitors." 2024.
• [3] **药学学报.** "KRAS G12D 非共价抑制剂的研究进展与挑战." 2023.

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