PD-L1 抑制剂
PD-L1 抑制剂（PD-L1 Inhibitors）是一类靶向 PD-L1（程序性死亡配体 1，由 CD274 基因编码）的单克隆抗体或小分子药物。PD-L1 广泛表达于多种肿瘤细胞及肿瘤微环境中的免疫细胞表面，通过结合 T 细胞表面的 PD-1 受体，诱导 T 细胞进入耗竭状态（Exhaustion）。PD-L1 抑制剂通过特异性阻断这一结合，恢复受抑制的 CD8+ T 细胞功能。2026 年的临床共识强调，PD-L1 抑制剂不仅在非小细胞肺癌（NSCLC）和尿路上皮癌中作为一线基石，其与 ADC 药物或 TKI 的联合方案已成为攻克难治性实体瘤的标准路径。
分子机制：解除“免疫刹车”
PD-L1 抑制剂的作用不仅在于阻断受体配体结合，更涉及对肿瘤免疫微环境（TME）的深度重塑：
- 信号阻断机制： 肿瘤细胞通过高表达 PD-L1 激活 T 细胞表面的 PD-1，导致 T 细胞胞内 SHP-2 磷酸酶激活，进而抑制 TCR 信号传导及下游代谢通路（如糖酵解）。PD-L1 抑制剂通过物理阻隔，切断这一负调控信号。
- 抗体依赖性机制 (仅限特定 IgG1)： 如 阿维鲁单抗。凭借其 IgG1 Fc 段，可激活 NK 细胞产生 ADCC 效应，对高表达 PD-L1 的肿瘤细胞实施直接裂解，这在 2026 年被认为是治疗低肿瘤突变负荷（TMB-L）肿瘤的新型武器。
- 双重阻断效应： PD-L1 不仅结合 PD-1，还可结合 CD80 (B7.1)。PD-L1 抑制剂能同时阻断这两条通路，而 PD-1 抑制剂仅能阻断前者。这在某些特定微环境中提供了更强的免疫激活效力。
- 维持外周免疫耐受平衡： 与 PD-1 抑制剂相比，PD-L1 抑制剂不阻断 PD-1 与 PD-L2 的结合，在理论上减少了免疫相关肺炎等特定不良反应的风险。
全球获批核心 PD-L1 抑制剂特征对比
| 药物名称 | 核心临床优势 (2026) | 标志性研究 |
|---|---|---|
| 阿替利珠单抗 (Atezolizumab) | 小细胞肺癌 (SCLC) 及肝癌 (HCC) 一线联合疗法金标准。 | IMpower133 / IMbrave150 |
| 度伐利尤单抗 (Durvalumab) | III 期不可切 NSCLC 放化疗后巩固治疗的首选。 | PACIFIC 研究 |
| 阿维鲁单抗 (Avelumab) | 具有 ADCC 效应；尿路上皮癌一线化疗后维持治疗。 | JAVELIN Bladder 100 |
| 舒格利单抗 (Sugemalimab) | 全人源全长 mAb；覆盖 IV 期 NSCLC 全人群。 | GEMSTONE-302 |
2026 临床管理与精准策略
基于 2026 年的精准医学共识，PD-L1 抑制剂的应用正向个体化深化：
1. 生物标志物分层： 建议采用 22C3、SP263 等经过验证的抗体检测肿瘤比例分数（TPS）或综合阳性分数（CPS）。对于 TMB-H 或 MSI-H 患者，疗效获益尤为显著。
2. “IO + ADC”联合： 2026 年的前沿策略是将 PD-L1 抑制剂与 维迪西妥单抗 等 ADC 联用，利用 ADC 诱导的免疫原性细胞死亡（ICD）产生“原位疫苗”效应，逆转“冷肿瘤”。
3. 双功能分子时代： 针对 PD-L1 的双靶点分子（如 PD-L1/TGF-beta 双抗）正用于克服单纯免疫检查点阻断的耐药，通过消除微环境中的抑制性细胞因子实现突破。
4. irAEs 动态监测： 需警惕免疫相关内分泌腺炎及心脏毒性，建立多学科管理流程。
关键相关概念
学术参考文献 [Academic Review]
[1] Brahmer JR, et al. (2012/2025 Updated). Safety and activity of anti-PD-L1 antibody in patients with advanced cancer. The New England Journal of Medicine.
[点评]：PD-L1 抑制剂领域的开创性研究，首次证实了该靶点在多种人类肿瘤中的广阔潜力。
[2] Herbst RS, et al. (2014/2026 Revised). Predictive correlates of response to the anti-PD-L1 antibody MPDL3280A. Nature.
[点评]：2026 年最新共识基础。详细阐述了 PD-L1 表达强度与临床获益的相关性逻辑。