5-阿扎胞苷
5-阿扎胞苷（5-Azacytidine，商品名：维达莎/Vidaza）是一种天然胞苷的嘧啶核苷类似物，也是临床首个获批的 去甲基化药物 (HMA)。作为一种表观遗传调节剂，它通过模拟胞苷掺入 DNA 和 RNA，不可逆地抑制 DNA甲基转移酶 (DNMT)，从而诱导沉默的抑癌基因重表达并恢复正常的细胞分化。5-阿扎胞苷目前是治疗 骨髓增生异常综合征 (MDS) 和老年或不耐受强化化疗的 急性髓系白血病 (AML) 的一线标准方案。在 2025 年的血液肿瘤治疗景观中，其与 维奈克拉 (Venetoclax) 的联合应用已成为高危髓系肿瘤治疗的基石。
分子药理：双重抗肿瘤机制
5-阿扎胞苷通过干扰核酸代谢和重构 DNA 甲基化图谱发挥作用，其效应具有明显的剂量依赖性：
- 抑制 DNA 甲基化 (低剂量效应)：
阿扎胞苷磷酸化后掺入 DNA。它能与 DNMT1 形成不可逆的共价复合物（“自杀性打击”），导致细胞分裂后子代细胞 DNA 发生全局性去甲基化。这促使沉默的 抑癌基因（如 p15, p16）重新表达，恢复细胞正常分化。 - 直接细胞毒性 (高剂量效应)：
约 80 ％ 至 90 ％ 的药物实际上掺入了 RNA 链。通过干扰 tRNA 甲基化和核糖体组装，阿扎胞苷能够直接阻断恶性克隆的蛋白质翻译，诱导肿瘤细胞凋亡。 - 免疫原性激活：
去甲基化作用能解除对内源性逆转录病毒序列的抑制，诱发“病毒模拟”反应，从而增强免疫系统对恶性髓系细胞的识别和攻击。
临床应用与生存获益
| 疾病背景 | 标准方案 / 证据 | 临床获益特征 (2025) |
|---|---|---|
| 高危 MDS | AZA-001 研究方案 | 相比传统化疗，中位生存期从 15 个月显著延长至 24 个月以上。 |
| 老年 / 虚弱 AML | AZA ＋ 维奈克拉 | 复合完全缓解率超过 60 ％，是目前不耐受强放化疗患者的标准一线治疗。 |
| AML 维持治疗 | 口服版 (Onureg) | 用于缓解后无法接受移植患者的长期管理，显著延长无复发生存期。 |
治疗策略与管理重点
- 给药周期逻辑： 典型方案为每 28 天一个周期，前 7 天连续给药（皮下或静脉）。临床共识强调：至少应完成 4 到 6 个周期方能评价最佳疗效，切忌过早判定失败。
- 骨髓抑制防控： 治疗初期常伴随中性粒细胞和血小板的暂时性下降。需定期监测血常规，并在必要时使用 G-CSF 等促造血因子。
- 肾功能考量： 阿扎胞苷及其代谢产物经肾排泄。对于血清肌酐或尿素氮异常的患者，需密切观察肾毒性并及时调整剂量。
参考文献
[1] Fenaux P, et al. (2009). Efficacy of azacitidine compared with conventional care regimens in higher-risk myelodysplastic syndromes: a randomised, open-label, phase III study. The Lancet Oncology.
[Academic Review]：里程碑式 AZA-001 研究，确立了去甲基化治疗在 MDS 生存获益方面的统治地位。
[2] DiNardo CD, et al. (2020). Azacitidine and Venetoclax in Previously Untreated Acute Myeloid Leukemia. NEJM.
[Academic Review]：VIALE-A 研究确立了 AZA+VEN 方案在老年 AML 治疗中的全球金标准地位。
[3] Garcia-Manero G, et al. (2024). Long-term follow-up of oral azacitidine maintenance in patients with acute myeloid leukemia. Journal of Clinical Oncology.
[Academic Review]：针对 AML 缓解后维持治疗的最新证据总结。