5-阿扎胞苷
5-阿扎胞苷（5-Azacytidine），商品名为维达莎（Vidaza），是一种胞苷嘧啶核苷类似物，属于表观遗传调节药物中的 DNA甲基转移酶（DNMT）抑制剂。它通过模拟胞苷掺入 DNA 和 RNA，不可逆地拦截甲基化酶，从而诱导沉默的抑癌基因去甲基化并恢复功能。5-阿扎胞苷是目前治疗 骨髓增生异常综合征（MDS）和老年 急性髓系白血病（AML）的金标准药物。在 2025 年的最新临床实践中，其与 维奈克拉（Venetoclax）的联合方案已显著提升了不耐受强化化疗患者的完全缓解率（CR）。
作用机制：表观遗传的重新编程
5-阿扎胞苷具有双重抗肿瘤机制，其药理活性取决于细胞内的药物浓度和掺入比例：
- 去甲基化作用： 在低浓度下，阿扎胞苷通过三磷酸化后掺入 DNA，模拟胞苷与 DNMT1 形成不可逆共价键。这种“自杀性拦截”导致抑癌基因启动子区域的高甲基化状态被逆转，从而重启细胞凋亡和分化程序。
- RNA 干扰效应： 约 80 ％ 到 90 ％ 的阿扎胞苷实际上掺入 RNA。通过干扰 tRNA 的甲基化和核糖体蛋白质合成，它能直接诱导恶性克隆细胞产生毒性。
- 病毒模拟效应： 去甲基化可激活内源性逆转录病毒序列，诱发细胞产生 1 型干扰素反应，增强机体对肿瘤细胞的免疫监视。
临床应用与数据概览
| 临床场景 | 推荐方案 | 关键数据表现 (2025) |
|---|---|---|
| 高危 MDS | 7 天给药模式 (75 毫克每平米) | 中位生存期显著延长至 24.5 个月，相比传统疗法死亡风险降低 42 ％。 |
| 老年/虚弱 AML | 联合 维奈克拉 (VIALE-A) | 复合完全缓解率 (CR/CRi) 达 66.4 ％，显著改善不耐受化疗者的生存。 |
| AML 维持治疗 | 口服版 (Onureg) 300 毫克 | 用于缓解后无法移植患者，中位无复发生存期延长 5 个月。 |
治疗策略与管理重点
- 周期逻辑： 典型的治疗周期为 28 天，前 7 天连续给药。临床共识建议至少完成 4 到 6 个周期方能评价最佳疗效，切忌过早判定耐药。
- 骨髓抑制防控： 治疗早期常出现 3 到 4 级中性粒细胞减少。需严格动态监测血常规，并在必要时使用 G-CSF 等生长因子支撑。
- 肾毒性预警： 阿扎胞苷及其代谢产物经肾脏排泄。对于 血清肌酐 异常或肾功能不全患者，需根据肌酐清除率调整剂量以防止蓄积中毒。
关键相关概念
参考文献 [Academic Review]
[1] Fenaux P, et al. (2009). Efficacy of azacitidine compared with conventional care regimens in higher-risk myelodysplastic syndromes: a randomised study. The Lancet Oncology.
[2] DiNardo CD, et al. (2020). Azacitidine and Venetoclax in Previously Untreated Acute Myeloid Leukemia. New England Journal of Medicine.
[3] Wei AH, et al. (2020). Oral Azacitidine Maintenance Therapy for Acute Myeloid Leukemia in First Remission. New England Journal of Medicine.