PALB2
PALB2（Partner and Localizer of BRCA2），即BRCA2定位伴侣蛋白。顾名思义，它是连接 BRCA1 和 BRCA2 两大抑癌蛋白的“分子桥梁”，在同源重组修复 (HR) 通路中起着不可或缺的支架作用。没有 PALB2 的协助，BRCA2 无法被有效地招募到 DNA双链断裂 位点，导致基因组极度不稳定。在临床遗传学中，PALB2 被视为“第三个 BRCA 基因”，其生殖系单等位基因突变显著增加女性乳腺癌（风险接近 BRCA2）和胰腺癌的风险；而罕见的双等位基因突变则导致一种严重的儿童遗传病——范可尼贫血（N 亚型），表现为极度的化疗敏感性和儿童期实体瘤风险。
分子机制：BRCA 复合体的“关键连接者”
PALB2 的核心功能是将上游的损伤感应信号（BRCA1）传递给下游的效应分子（BRCA2-RAD51），是同源重组修复通路的限速步骤。
- 分子桥梁作用：
- N 端： 包含一个卷曲螺旋（Coiled-coil）结构域，特异性结合 BRCA1 的同源卷曲螺旋区。
- C 端： 包含 WD40重复序列 形成的 $\beta$-螺旋桨结构，形成一个疏水口袋，紧密结合 BRCA2 的 N 端。
这种双向结合能力使得 BRCA1-PALB2-BRCA2 形成一个稳定的“B-P-B”复合物。 - 核定位与招募： 游离的 BRCA2 蛋白在细胞内不稳定且容易被降解。PALB2 不仅稳定 BRCA2，还负责将其牵引至细胞核内的 DNA损伤 位点（Foci）。
- 促进链入侵： 除了作为支架，PALB2 还能直接与 DNA 结合，并协助 RAD51 蛋白在单链 DNA 上形成细丝，这是同源重组中 链入侵（Strand invasion）的关键步骤。
临床景观：乳腺癌与胰腺癌的遗传风险
PALB2 突变的致病性呈显著的剂量效应：单拷贝丢失导致成人癌症易感，双拷贝丢失导致严重的儿科综合征。
| 疾病状态 | 遗传模式 | 临床特征与风险 |
|---|---|---|
| 遗传性乳腺癌 | 常染色体显性 (杂合) | 女性终身患乳腺癌的风险约为 35%-53%（略低于 BRCA1/2，属于中高危基因）。男性乳腺癌风险亦显著增加。NCCN 指南建议携带者从 30 岁开始进行 乳腺MRI 筛查。 |
| 家族性胰腺癌 | 常染色体显性 (杂合) | PALB2 是仅次于 BRCA2 的主要胰腺癌易感基因。约 3-4% 的家族性胰腺癌患者携带 PALB2 突变。这也使得胰腺癌成为 PALB2 携带者筛查的重点。 |
| 范可尼贫血 (FA-N) | 常染色体隐性 (纯合/复合杂合) | 极其罕见。表现为严重的骨髓衰竭、多发性先天畸形，以及极高的儿童期实体瘤（如髓母细胞瘤、肾母细胞瘤）发生风险。这类患者对放化疗具有致死性的敏感度。 |
| 卵巢癌 | 常染色体显性 | 风险轻度增加（约 3-5%），显著低于 BRCA1/2，目前通常不推荐进行预防性卵巢切除，除非有明确家族史。 |
治疗策略：合成致死的完美靶标
由于 PALB2 缺失会导致同源重组修复（HR）功能的丧失，这类肿瘤表现出与 BRCA 突变肿瘤极其相似的“BRCAness”特征，因此治疗策略高度重合。
- PARP抑制剂：
Olaparib (奥拉帕利)、Talazoparib。
*证据：在胰腺癌（POLO 研究亚组）和乳腺癌（OlympiA 研究）中，PALB2 突变患者对 PARP 抑制剂表现出强烈的应答。目前 FDA 已批准 PARP 抑制剂用于 gPALB2 突变的胰腺癌和乳腺癌治疗。 - 铂类药物：
顺铂、卡铂。
*机制：PALB2 缺陷细胞无法修复铂类药物引起的 DNA 链间交联，导致细胞凋亡。含铂化疗是 PALB2 相关胰腺癌和乳腺癌的首选化疗方案。
关键关联概念
- BRCA1/BRCA2： PALB2 的上下游绝对伙伴。
- 同源重组修复 (HR)： PALB2 参与的核心细胞功能。
- 范可尼贫血： 双等位基因突变导致的综合征。
- 合成致死： PARP 抑制剂治疗 PALB2 突变肿瘤的原理。
- 胰腺癌： PALB2 是该癌种最重要的遗传风险因子之一。
学术参考文献与权威点评
[1] Xia B, et al. (2006). Control of BRCA2 cellular and clinical functions by a nuclear partner, PALB2. Molecular Cell.
[学术点评]：发现之作。Livingston 实验室首次鉴定出 PALB2 蛋白，阐明了它是 BRCA2 在核内定位和功能发挥所必需的伴侣，解释了部分 BRCA2 突变阴性患者的表型来源。
[2] Rahman N, et al. (2007). PALB2, which encodes a BRCA2-interacting protein, is a breast cancer susceptibility gene. Nature Genetics.
[学术点评]：临床突破。首次确认 PALB2 的单等位基因截短突变与家族性乳腺癌风险增加约 2 倍相关，确立了其作为乳腺癌易感基因的地位。
[3] Jones S, et al. (2009). Exomic sequencing identifies PALB2 as a pancreatic cancer susceptibility gene. Science.
[学术点评]：胰腺癌关联。通过全基因组测序在家族性胰腺癌患者中发现 PALB2 突变，这不仅拓展了 PALB2 的肿瘤谱，也为胰腺癌的早期筛查提供了重要靶点。
[4] Tischkowitz M, et al. (2007). Analysis of PALB2/FANCN-associated breast cancer families. PNAS.
[学术点评]：范可尼贫血。确认了 PALB2 的双等位基因突变导致范可尼贫血 N 型（FA-N），连接了乳腺癌易感性与骨髓衰竭综合征的分子机制。
[5] Nepomuceno, T.C., et al. (2017). Clinical classification of BRCA1 and BRCA2 DNA variants. (注：更推荐引用 Antoniou AC, et al. (2014). Breast-cancer risk in families with mutations in PALB2. NEJM).
[学术点评]：风险量化。大规模队列研究精确量化了 PALB2 突变携带者的乳腺癌风险（70岁累积风险约为 35%），为临床遗传咨询提供了最坚实的数据支持。