ERBB2
ERBB2（Erb-B2 Receptor Tyrosine Kinase 2），更为人熟知的名字是 HER2（Human Epidermal Growth Factor Receptor 2），是表皮生长因子受体（EGFR/ERBB）家族成员。与其他家族成员（EGFR, HER3, HER4）不同，ERBB2 缺乏已知的配体结合域，始终处于“开放”的活性构象，是家族中首选的异源二聚体伴侣。它通过与配体激活的其他 ERBB 受体（特别是 HER3）配对，形成强效的信号复合物，激活 PI3K/AKT 和 MAPK 通路，强力驱动细胞增殖和存活。在临床上，ERBB2 扩增或过表达是约 15-20% 乳腺癌和胃癌的关键驱动事件，定义了“HER2 阳性”亚型。针对 HER2 的靶向治疗（单抗、TKI、ADC）彻底改变了这类恶性肿瘤的自然病程。
分子机制：无配体受体与异源二聚化
ERBB2 的独特之处在于它是一个“孤儿受体”（Orphan Receptor），不需要结合配体即可发挥功能，主要依赖与其他家族成员的协作。
- 固定开放构象： 大多数 RTK 在未结合配体时处于折叠的自抑制状态，而 HER2 的胞外域结构始终处于伸展的、类似于配体结合后的开放构象。这使得它极易与其他受体发生相互作用。
- 异源二聚化 (Heterodimerization)： 当 EGFR 或 HER3 结合各自的配体（如 EGF 或 NRG）后，HER2 是它们首选的二聚化伙伴。其中，HER2-HER3 二聚体被认为是致癌性最强的组合：HER3 缺乏激酶活性但有多个 PI3K 结合位点，HER2 激酶活性强但不能直接招募 PI3K，两者互补，强力激活下游的 PI3K/AKT/mTOR 生存通路。
- 同源二聚化： 在 HER2 基因扩增导致膜蛋白极度过表达（>200万/细胞）的情况下，HER2 分子间碰撞概率增加，发生自发的同源二聚化和自磷酸化，实现非配体依赖性的持续激活。
临床景观：HER2 阳性与 HER2 低表达
HER2 状态的精准评估是乳腺癌和胃癌病理诊断的核心，近年来“HER2 低表达”概念的提出重塑了治疗格局。
| 疾病类型 | 变异/状态 | 临床意义 |
|---|---|---|
| 乳腺癌 (HER2+) | 扩增 / IHC 3+ | 定义为 IHC 3+ 或 IHC 2+/FISH 扩增。约占乳腺癌的 15-20%。历史上预后最差，但在靶向治疗时代预后显著改善。脑转移风险相对较高。 |
| 乳腺癌 (HER2-Low) | IHC 1+ 或 2+/FISH- | 约占乳腺癌的 45-55%。传统上被归为 HER2 阴性，不适用曲妥珠单抗。但新型 ADC 药物（如 T-DXd）利用“旁观者效应”在此类患者中取得了突破性疗效。 |
| 胃/胃食管结合部癌 | 扩增 / 过表达 | 约 10-20% 的晚期胃癌为 HER2 阳性。与乳腺癌不同，胃癌 HER2 异质性强（Focal expression），且很少发生同源二聚化，对 TKI 反应较差，主要依赖单抗和 ADC。 |
| 非小细胞肺癌 (NSCLC) | 外显子 20 插入 | 约 2-4% 的 NSCLC 携带 HER2 Exon 20 插入突变。这是独立的驱动基因，对传统 EGFR TKI 不敏感，需使用专门针对外显子 20 的 TKI（如 Mobocertinib）或 ADC。 |
治疗策略：单抗、双抗与 ADC 的进化
针对 HER2 的药物研发经历了从单克隆抗体阻断到抗体偶联药物（ADC）精准投送的演变。
- 单克隆抗体：
Trastuzumab (曲妥珠单抗)：结合 HER2 结构域 IV，抑制同源二聚化并介导 ADCC 效应。
Pertuzumab (帕妥珠单抗)：结合 HER2 结构域 II，特异性阻断 HER2 与 HER3 的异源二聚化。两者联用（“妥妥双靶”）是 HER2+ 乳腺癌的标准一线方案。 - 抗体偶联药物 (ADC)：
T-DM1 (恩美曲妥珠单抗)：早期 ADC，用于二线治疗。
T-DXd (DS-8201 / Enhertu)：新一代 ADC，携带高载量的拓扑异构酶 I 抑制剂。由于其可裂解的连接子和膜穿透性载荷，具有显著的旁观者效应 (Bystander Effect)，能有效杀伤 HER2 低表达或异质性肿瘤细胞。 - 小分子 TKI：
Tucatinib (图卡替尼)：高选择性 HER2 抑制剂，能穿透血脑屏障，是治疗 HER2+ 乳腺癌脑转移的重要药物。
Neratinib (奈拉替尼)：不可逆泛 HER 抑制剂，用于强化辅助治疗。
关键关联概念
- HER2-low： 定义了适用新型 ADC 治疗的新人群（IHC 1+ 或 2+/FISH-）。
- 异源二聚化： HER2 依赖 HER3 等伙伴激活信号的机制。
- 旁观者效应： T-DXd 等 ADC 药物杀伤邻近 HER2 阴性细胞的能力。
- 外显子 20 插入： 肺癌中特殊的 HER2 激酶域激活突变。
学术参考文献与权威点评
[1] Slamon DJ, et al. (1987). Human breast cancer: correlation of relapse and survival with amplification of the HER-2/neu oncogene. Science.
[学术点评]：奠基之作。Dennis Slamon 首次发现 HER2 扩增与乳腺癌不良预后之间的强相关性，确立了 HER2 作为治疗靶点的理论基础。
[2] Baselga J, et al. (1996). Phase II study of efficacy and safety of anti-epidermal growth factor receptor monoclonal antibody 425 in advanced squamous cell carcinoma of the head and neck. (注：此处应引用 Baselga 关于 Trastuzumab 的早期研究，如 JCO 1996)。更正引用：Slamon DJ, et al. (2001). Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. New England Journal of Medicine (NEJM).
[学术点评]：临床里程碑。关键的 III 期试验，证明化疗联合曲妥珠单抗显著延长了 HER2 阳性转移性乳腺癌患者的生存期，开启了靶向治疗时代。
[3] Modi S, et al. (2022). Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer. New England Journal of Medicine (NEJM) (DESTINY-Breast04).
[学术点评]：颠覆性突破。该研究证明了 T-DXd 在 HER2 低表达患者中显著优于化疗，打破了“HER2 阴性”的传统二元分类，重新定义了乳腺癌的治疗标准。
[4] Bang YJ, et al. (2010). Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial. The Lancet.
[学术点评]：胃癌突破。ToGA 试验确立了曲妥珠单抗在 HER2 阳性晚期胃癌中的一线治疗地位，是首个在该领域取得成功的靶向药物。
[5] Yarden Y, Sliwkowski MX. (2001). Untangling the ErbB signalling network. Nature Reviews Molecular Cell Biology.
[学术点评]：机制综述。系统解析了 ERBB 家族受体的配体特异性、二聚化层级（HER2 作为首选伙伴）及下游信号网络，是理解 HER2 生物学的必读文献。