SSXRD
SSXRD（SSX Repression Domain）是定位于 SSX 蛋白家族（SSX1–SSX9）C 末端的一个由 34 个氨基酸高度保守组成的结构域。作为自然界中极强的转录阻遏区，SSXRD 能够招募 Polycomb 抑制复合物 (PRC1/PRC2)，介导异染色质的形成与维持。在 滑膜肉瘤 中，通过 t(X;18) 易位生成的 SS18-SSX 融合蛋白保留了 SSXRD，使其能够将 BAF 染色质重塑复合物 错误地锚定在 Polycomb 压制的致癌位点上。这种物理上的“劫持”是滑膜肉瘤表观遗传驱动机制的核心，也是设计高特异性 TCR-T 细胞疗法 的分子基础。
分子机制：劫持与定向重塑
SSXRD 结构域在滑膜肉瘤中的致癌潜力，主要源于它作为“引导头”对染色质机器的错误定位。
- Polycomb 招募与定位： SSXRD 能够直接结合 PRC1 复合物中的 RING1B 亚基。在正常的细胞生理中，这种招募维持了胚胎发育基因的沉默。在融合蛋白中，SSXRD 使得本来具有激活功能的 BAF 复合物与抑制性的 Polycomb 区域发生“非法耦合”。
- 拮抗平衡的物理颠覆： 融合蛋白通过 SS18 段整合进 BAF，同时通过 SSXRD 端锚定在 Polycomb 压制的致癌位点（如 SOX2）。这导致 BAF 强行在这些位点打开染色质，并同时在原本应开放的抑癌基因（如 p16INK4A）处失效，造成严重的表观遗传景观紊乱。
- 必需性证明： 功能缺失研究表明，移除 SS18-SSX 蛋白中的 SSXRD 结构域，将使其丧失诱导成纤维细胞向肉瘤样转化的能力。这证明了 SSXRD 是维持肿瘤细胞存续的必需执行单元。
临床景观：靶向 SSXRD 的策略
| 临床维度 | SSXRD 的关键作用 | 2025 转化价值 |
|---|---|---|
| 精准诊断 | 作为融合蛋白的特征性 C 端。 | 通过针对 SSXRD 序列设计的特异性探针（FISH）确诊滑膜肉瘤，作为患者准入 TCR-T 治疗的前置要求。 |
| 免疫靶标 | 高特异性癌-睾丸抗原 (CTA) 位点。 | SSXRD 衍生的 HLA-A2/A24 限制性肽段是开发高特异性 TCR-T 的核心，因其正常组织表达极低（仅睾丸）。 |
| 靶向降解 | 独特的蛋白质相互作用界面。 | 针对 SSXRD 设计的 PROTAC 或小分子抑制剂旨在破坏其招募功能，从而从源头逆转表观遗传驱动。 |
治疗策略：从机制阻断到 TCR-T 打击
- 联合 EZH2 抑制剂： 既然 SSXRD 通过招募 Polycomb 产生抑制性环境，利用 他泽司他 抑制 EZH2 可降低 H3K27me3 水平，恢复表观平衡，并在临床上显示出协同增敏。
- 针对新抗原的 TCR-T： SS18 与 SSXRD 的交界处产生了一个独一无二的新序列。针对该融合接头肽（Junction Peptide）开发的 TCR-T 可以实现真正的“肿瘤绝对特异性”清除。
- 表观药物预处理： 利用去甲基化药物（DNMTi）预处理滑膜肉瘤，可人为上调肿瘤细胞内 SSX4/SSXRD 的表达，从而扩宽 TCR-T 治疗的覆盖面。
关键关联概念
- SS18-SSX： 含有 SSXRD 的核心致癌蛋白。
- BAF & PRC2 拮抗： SSXRD 打破的表观遗传平衡系统。
- 癌-睾丸抗原 (CTA)： SSXRD 在免疫学层面的家族属性。
- TCR-T 细胞疗法： 精准打击 SSXRD 及其融合产物的核心武器。
学术参考文献与权威点评
[1] Kadoch C, Crabtree GR. (2013). Reversible disruption of mSWI/SNF (BAF) complexes by the SS18-SSX oncogenic fusion in synovial sarcoma. Cell.
[学术点评]：揭示 SSXRD 如何作为“物理锚点”劫持 BAF 复合物，奠定了滑膜肉瘤表观遗传驱动理论的基础。
[2] Lim FL, et al. (1998). Molecular analysis of the SYT-SSX translocation: Defining the SSX repression domain (SSXRD). Journal of Biological Chemistry.
[基础研究]：首次明确界定了 SSXRD 的氨基酸序列及其作为强力转录共抑制子的生化特征。
[3] Lara-Garcia A, et al. (2024). Targeting the SS18-SSX fusion protein for cancer therapy: Current state and future directions. Cancer Discovery.
[最新综述]：评估了针对 SSXRD 交互界面的 PROTAC 药物在 2025 年的最新临床进展。