表观遗传驱动
表观遗传驱动（Epigenetic Driving）是指肿瘤的发生、发展及演进并非由 DNA 序列突变（遗传驱动）主导，而是由于 DNA 甲基化、组蛋白修饰 或 染色质重塑 的异常改变所驱动的过程。这种驱动方式具有高度的动态性和可逆性。典型的表观遗传驱动案例包括 滑膜肉瘤 中 SS18-SSX 融合蛋白对 BAF 复合物的重构，以及某些癌种中抑癌基因启动子的超甲基化沉默。随着精准医学的发展，识别“表观遗传驱动子”（Epigenetic Drivers）已成为开发表观药物（Epidrugs）及增强 TCR-T 细胞疗法 响应率的核心策略。
致癌机制：从物理结构到基因开关
表观遗传驱动通过改变染色质的物理开放性，使得肿瘤细胞避开了常规的“基因突变”路径，直接通过软件逻辑的错误实现了恶性转化。
- 染色质重塑复合物的失调： 以 BAF (SWI/SNF) 为代表的机器发生亚基缺失（如 SMARCB1）或融合（如 SS18-SSX），会导致复合物被重定向至错误的基因组区域，强行打开促癌增强子。
- 拮抗平衡的瓦解： 表观遗传驱动的核心在于 BAF 与 PRC2 之间的动态博弈。当平衡被打破，PRC2 催化的 $H3K27me3$ 会在抑癌基因位点病理性堆积，彻底封闭其表达。
- 新靶点的开启： 表观遗传驱动往往诱导 癌-睾丸抗原 (CTA)（如 NY-ESO-1, PRAME）的异位高表达。这虽然是驱动因素的副作用，却为 TCR-T 等免疫疗法提供了高度特异性的靶标。
临床景观：典型的表观遗传驱动型肿瘤
| 驱动类型 | 涉及肿瘤 | 临床表观特征 (2025 共识) |
|---|---|---|
| 融合驱动重塑 | 滑膜肉瘤 | SS18-SSX 劫持 BAF 复合物，导致全基因组染色质开放性异常分布。 |
| 亚基缺失驱动 | 上皮样肉瘤 / MRT | SMARCB1 (INI1) 缺失，导致 PRC2 活性失控，对 EZH2 抑制剂高度敏感。 |
| 代谢驱动表观 | IDH 突变型神经胶质瘤 | 2-HG 产生导致全局 DNA 超甲基化 (CIMP)，封闭分化基因。 |
| 增益突变驱动 | 滤泡性淋巴瘤 | EZH2 Y641 突变，显著提升 H3K27 甲基化水平，压制生发中心 B 细胞分化。 |
治疗策略：重编程与免疫协同
针对表观遗传驱动的治疗策略正从“广谱抑制”转向“精准调控”：
- 合成致死靶向： 利用驱动因素造成的漏洞，如在 BAF 缺陷肿瘤中使用 EZH2 抑制剂（他泽司他）。
- 表观-免疫联合：
使用 HDAC 抑制剂或 DNMTi 诱导 NY-ESO-1 等抗原表达，随后联用 TCR-T 细胞疗法。这种“首发诱导+后发打击”的模式是滑膜肉瘤治疗的前沿方向。 - 重塑转录网络： 开发针对融合蛋白（如 SS18-SSX）的直接降解剂（PROTAC），从源头上消除表观遗传驱动力。
关键关联概念
- BAF 复合物： 表观遗传驱动的核心执行机器之一。
- 染色质开放性： 表观遗传驱动改变的直接物理特征。
- 合成致死： 针对表观驱动型肿瘤的核心治疗逻辑。
- 癌-睾丸抗原 (CTA)： 受表观驱动调控的理想免疫靶标。
学术参考文献与权威点评
[1] Baylin SB, Jones PA. (2016). Epigenetic Determinants of Cancer. Cold Spring Harbor Perspectives in Biology.
[学术点评]：该综述确立了“表观遗传驱动”作为肿瘤十大特征之一的地位，详细论述了其与遗传驱动的互补性。
[2] Kadoch C, et al. (2013). Reversible disruption of mSWI/SNF (BAF) complexes by the SS18-SSX oncogenic fusion in synovial sarcoma. Cell.
[学术点评]：机制研究里程碑。证明了 SS18-SSX 是一种纯粹的表观遗传驱动子，揭示了染色质重塑在肿瘤发生中的决定性作用。
[3] Flavahan WA, et al. (2017). Epigenetic plasticity and the hallmarks of cancer. Science.
[学术点评]：探讨了表观遗传的可塑性如何驱动肿瘤耐药与异质性，为“重编程治疗”提供了理论依据。