SS18-SSX融合
SS18-SSX 融合蛋白 是由特征性的染色体相互易位 $t(X;18)(p11.2;q11.2)$ 产生的致癌驱动因子，是 滑膜肉瘤 (Synovial Sarcoma) 的分子标志。该融合将 18 号染色体上 SS18 基因（BAF复合物亚基）的大部分序列与 X 染色体上 SSX 家族（SSX1, SSX2 或 SSX4）的 C 端相结合。作为滑膜肉瘤中唯一的致癌驱动突变，SS18-SSX 通过“劫持” BAF (SWI/SNF) 染色质重塑复合物 改变全基因组的表观遗传景观。其检测不仅是临床诊断的“金标准”，也为针对 癌-睾丸抗原 的 TCR-T 细胞疗法提供了关键靶标。
分子机制：劫持 BAF 复合物
SS18-SSX 融合蛋白的致癌性并非通过传统的转录因子激活，而是通过物理性重组染色质重塑复合物来实现。
- 亚基竞争与驱逐： 正常的 BAF 复合物包含野生型 SS18 亚基。SS18-SSX 融合蛋白会竞争性地整合进 BAF 复合物，并强制驱逐核心抑癌亚基 SMARCB1 (INI1)。
- 功能重定向： 这种“病理性”的 BAF 复合物由于携带 SSX 的 C 端尾巴，会被错误地引导至原本受 PRC2 压制的基因位点（如 SOX2），强行打开染色质开放性。
- 致癌程序激活： 这种重定向导致细胞维持在间充质干细胞样的未分化状态，并诱导不受控的增殖程序，最终导致肉瘤发生。
临床景观：融合亚型与病理表型
| 融合亚型 | 组织学特征 | 临床价值与预后 |
|---|---|---|
| SS18-SSX1 | 双相型 / 单相型 | 约占 2/3。与双相型组织学高度相关。临床上通常伴随更高的增殖指数。 |
| SS18-SSX2 | 单相纤维型 | 约占 1/3。几乎全部见于单相型滑膜肉瘤。多项研究提示其具有较好的无转移生存期 (MFS)。 |
| 诊断技术 | FISH / RT-PCR | 检测 $t(X;18)$ 是确诊滑膜肉瘤的“金标准”。SS18 断裂探针（FISH）为临床一线首选。 |
治疗策略：针对表观遗传弱点
- EZH2 抑制剂： 基于 SS18-SSX 导致的 BAF/PRC2 拮抗失衡。他泽司他 (Tazemetostat) 已被探索用于具有此类表观遗传缺陷的实体瘤，旨在通过“合成致死”逆转致癌景观。
- TCR-T 细胞疗法： SS18-SSX 阳性肿瘤高度表达癌-睾丸抗原（如 NY-ESO-1, SSX2）。针对这些靶点的 TCR-T 疗法目前在晚期滑膜肉瘤中已取得显著的客观缓解率。
- HDAC 抑制剂： 辅助调控组蛋白乙酰化水平，尝试重新激活被压制的抑癌程序。
关键关联概念
- t(X;18)： 驱动融合蛋白生成的遗传学基础。
- BAF 复合物： SS18-SSX 的主要作用机器。
- SMARCB1 (INI1)： 被融合蛋白特异性驱逐的抑癌亚基。
- 癌-睾丸抗原 (CTA)： 决定免疫治疗响应的抗原类别。
学术参考文献与权威点评
[1] Clark J, et al. (1994). Identification of novel genes, SYT and SSX, involved in the t(X;18)(p11.2;q11.2) translocation found in human synovial sarcoma. Nature Genetics.
[学术点评]：开创性克隆了 SYT (SS18) 和 SSX，奠定了滑膜肉瘤分子生物学研究的基础。
[2] Kadoch C, Crabtree GR. (2013). Reversible disruption of mSWI/SNF (BAF) complexes by the SS18-SSX oncogenic fusion in synovial sarcoma. Cell.
[学术点评]：机制研究里程碑。详细阐述了 SS18-SSX 如何通过重构 BAF 复合物改变表观遗传图谱。
[3] Ladanyi M. (2002). The SYT-SSX translocation: a molecular signature of synovial sarcoma. Modern Pathology.
[学术点评]：系统论述了该融合事件在病理诊断和分型中的金标准作用。