SS18基因
SS18（SS18 Subunit of BAF Chromatin Remodeling Complex），曾用名 SYT，编码一种在转录调控中起关键作用的蛋白质。它是高度保守的 BAF (mSWI/SNF) 染色质重塑复合物 的核心亚基。在临床病理学中，SS18 因其与 滑膜肉瘤 (Synovial Sarcoma) 的发生具有绝对相关性而闻名。通过特征性的染色体易位 t(X;18)(p11;q11)，SS18 基因与 X 染色体上的 SSX 家族基因（主要是 SSX1、SSX2 或 SSX4）发生融合，产生的 SS18-SSX 融合蛋白是驱动滑膜肉瘤发生的单一致癌因子，其检测已成为该肿瘤诊断的“金标准”。
分子机制：染色质重塑的破坏者
野生型 SS18 蛋白是 BAF 复合物 的一个专用亚基，负责介导复合物与特定转录因子的相互作用，从而调控全基因组范围内的染色质开放性。
- 致癌融合： 在滑膜肉瘤中，SS18 的 C 端最后 8 个氨基酸被 SSX 的 C 端 78 个氨基酸取代。这一微小的改变产生了具有显性负效应的融合蛋白。
- 复合物功能失调： SS18-SSX 融合蛋白整合入 BAF 复合物，会强制排挤掉抑癌因子 SMARCB1 (INI1)。这种缺陷型复合物不仅丧失了正常的抑癌活性，还被重定向至 Polycomb (PRC2) 抑制的区域。
- 表观遗传失控： 这种“被劫持”的复合物会解除对 SOX2 等原癌基因的抑制，导致细胞维持在未分化的间充质干细胞状态并发生恶性增殖。
临床景观：滑膜肉瘤的分子分类
SS18 易位的具体伴侣基因与滑膜肉瘤的组织学亚型及临床预后密切相关。目前临床主要通过 FISH 或 RT-PCR 检测 SS18 断裂来确诊。
| 融合伴侣 | 组织学亚型 | 流行病学与临床特征 |
|---|---|---|
| SSX1 | 双相型为主 | 约占 60%-70%。常表现为双相型（包含腺样上皮和梭形细胞）。部分研究认为其增殖活性较高。 |
| SSX2 | 单相纤维型 | 约占 30%-35%。几乎全部表现为单相梭形细胞。统计学提示其无转移生存率（MFS）略优于 SSX1 融合者。 |
| SSX4 | 罕见型 | 发生率低于 3%，临床行为与 SSX1 类似。 |
治疗策略：针对表观遗传弱点
- EZH2 抑制剂： 既然 SS18-SSX 的致癌性依赖于对 Polycomb 复合物（含 EZH2）的拮抗失衡，他泽司他 (Tazemetostat) 等 EZH2 抑制剂在部分临床试验中显示出初步疗效。
- BAF 复合物修复： 研究正在尝试开发能够阻断 SS18-SSX 整合进入 BAF 的小分子，以期恢复 SMARCB1 的正常位置。
- 新抗原免疫治疗： SS18-SSX 融合位点序列是肿瘤特有的新抗原（Neoantigen），针对该融合位点的疫苗及 TCR-T 疗法目前正处于早期临床阶段。
关键关联概念
- SMARCB1 (INI1)： 被 SS18-SSX 降解或驱逐的抑癌亚基。
- SWI/SNF 复合物： 与 BAF 复合物同义，负责调节染色质结构的巨大分子机器。
- t(X;18)(p11;q11)： 确诊滑膜肉瘤的核心细胞遗传学标志。
学术参考文献与权威点评
[1] Clark J, et al. (1994). Identification of novel genes, SYT and SSX, involved in the t(X;18)(p11.2;q11.2) translocation found in human synovial sarcoma. Nature Genetics.
[学术点评]：里程碑式论文，首次阐明了 SS18 (SYT) 基因在滑膜肉瘤中的作用。
[2] Kadoch C, Crabtree GR. (2013). Reversible disruption of mSWI/SNF (BAF) complexes by the SS18-SSX oncogenic fusion in synovial sarcoma. Cell.
[学术点评]：揭示了 SS18-SSX 通过竞争性取代 SMARCB1 来改变 BAF 复合物功能的深层表观遗传机制。
[3] Nielsen TO, et al. (2002). Molecular characterisation of soft tissue tumours: a gene expression study. The Lancet.
[学术点评]：确立了基于 SS18 融合基因表达谱的肉瘤分类标准。