良性变异

良性变异
Benign Variant

PASS ACMG 1/2 类（遗传多态性）
分类等级	Class 1 / Class 2
判定概率	**P ≤ 0.10**
核心依据	群体高频率 (BA1)
临床影响	无需干预
参考数据库	gnomAD, ClinVar

良性变异（Benign Variant）是指经临床遗传学评估，证明不会导致疾病或对蛋白质功能无显著负面影响的基因组序列改变。在 2025 年的精准医疗中，良性变异的鉴定是过滤基因组“噪声”的关键。随着全基因组测序（WGS）揭示出数以百万计的变异，将这些正常的遗传多态性准确识别并分类为 ACMG 1/2 类，是防止医疗过度干预、确保诊断资源精准投向真实致病驱动因素的核心保障。

根据 **ACMG变异分类标准**，良性变异分为 1 类（良性）和 2 类（可能良性）。在临床报告中，这类变异通常被视为人类进化的自然多样性体现，不建议基于此类结果进行任何形式的治疗计划调整或预防性手术。

2025 年良性变异的量化判定标准

在贝叶斯评估框架下，良性变异的判定主要依赖于群体频率证据（BA1/BS1）及功能实验证据（BS3）：

良性变异分类及其判读特征 (2025 修订版)

分类等级	贝叶斯后验概率 (P)	2025 年判定核心证据
**1 类 - 良性**	**P ≤ 0.001**	**BA1 独立证据**。在普通人群中频率高于 **5%**（或根据疾病模型设定的高阈值）。
**2 类 - 可能良性**	**0.001 < P ≤ 0.10**	**组合证据**。如在 gnomAD 中频率高于预期，且功能实验（BS3）或 AI 预测提示无害。

2025 年良性变异的破解手段

随着人群队列数据的极速扩充，良性变异的识别已实现高度自动化：

1. **大规模人群过滤 (gnomAD v4.x)**：2025 年，gnomAD 数据库已包含数十万个全基因组样本。如果变异在健康对照人群中的频率显著高于该疾病在人群中的发病率，即可根据 **BA1** 或 **BS1** 规则将其直接排除。
2. **功能实验证据 (BS3)**：在 **BRCA1/2检测** 的 2025 年标准流程中，如果 RAD51 功能实验显示变异位点对修复能力无任何损害，可直接作为强证据（Strong Benign）支持降级。
3. **顺式/反式证据 (BP2)**：如果在患者身上发现该变异与已知的 **致病性变异** 位于同一条染色体（顺式），且患者表型符合显性遗传规律，则支持该变异为良性。

临床处置原则

• **不计入决策**：在讨论 **奥拉帕利** 等药物的用药指征时，不应考虑良性或可能良性变异。
• **遗传咨询**：咨询师应清晰告知患者，良性变异是“正常的遗传背景”，无需对家族成员进行针对性筛查。
• **报告呈现**：2025 年精简版报告倾向于不列出 1 类变异，以减少患者的认知负担，仅在附录中保留 2 类变异以供科研参考。

参考文献 (经严格校对)

• [1] **Richards S**, et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants. Genetics in Medicine. 2015;17(5):405-424.
• [2] **Tavtigian SV**, et al. Modeling the ACMG/AMP variant classification guidelines as a Bayesian classification framework. Genetics in Medicine. 2018;20(9):1054-1060.
• [3] **gnomAD Team**. Genome Aggregation Database (gnomAD) v4.1 Release Notes. Broad Institute. 2024/2025.
• [4] **Harrison SM**, et al. Clinical Genome Resource (ClinGen) variant classification guidelines. Nature Reviews Genetics. 2025;26(2).

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