奥拉帕利

奥拉帕利
Olaparib (利普卓)

PARPi 全球首个“合成致死”机制药物
药物类别	PARP 抑制剂
作用靶点	PARP-1, PARP-2, PARP-3
医保分类	乙类 (2025续约)
研发公司	阿斯利康 / 默沙东
关键突变	BRCA1/2, HRD(+)

奥拉帕利（Olaparib，商品名：利普卓/Lynparza）是一种高度特异性的聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂。它是医学史上首个基于“**合成致死**”（Synthetic Lethality）理论获批的靶向药物。

在 2025 年，奥拉帕利的应用已不仅限于 BRCA 突变患者，通过 **HRDetect评分系统** 等高精度检测，其获益人群已显著扩大。在临床实践中，它主要用于 HRD 阳性或 BRCA 突变的卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌及前列腺癌的维持治疗，旨在延长患者的无进展生存期（PFS）。

作用机制：合成致死

奥拉帕利通过两种核心机制发挥抗肿瘤作用：

1. **抑制 PARP 活性**：阻断 DNA 单链断裂（SSB）的碱基切除修复（BER）途径。
2. **PARP 陷阱效应 (PARP Trapping)**：将 PARP 蛋白“锁死”在 DNA 损伤位点，阻止复制叉通过，导致 DNA 双链断裂（DSB）的形成。

对于存在 **BRCA1/2突变** 或其他同源重组修复缺失（HRD）的肿瘤细胞，由于其无法利用高保真的同源重组途径修复双链断裂，细胞只能转向易出错的修复途径（如 MMEJ），最终导致基因组不稳定和细胞凋亡。而健康细胞由于具备正常的 HR 修复能力，能够耐受 PARP 抑制。

2025 年临床应用与关键研究评估

奥拉帕利核心临床试验与适应症 (2025 汇总)

关键研究	肿瘤类型	2025 年临床地位与关键结论
**SOLO-1**	卵巢癌 (一线)	奠定了 BRCA 突变晚期卵巢癌一线维持治疗的标准。长期随访显示显著提高临床治愈率。
**OlympiAD**	乳腺癌 (gBRCAm)	针对 HER2 阴性转移性乳腺癌，较化疗显著延长 PFS 并改善生活质量。
**PROfound**	前列腺癌 (mCRPC)	开启了前列腺癌的精准治疗时代，针对携带 BRCA 或 ATM 突变的患者疗效卓越。
**POLO**	胰腺癌 (gBRCAm)	针对铂类化疗有效的转移性胰腺癌，作为一线维持治疗可显著延长 PFS。

2025 年耐药机制与新趋势

尽管奥拉帕利疗效显著，但临床中仍会出现获得性耐药。主要的耐药途径包括：

• **回复突变 (Reversion Mutations)**：肿瘤细胞通过二次突变恢复了 BRCA 蛋白的功能，重新开启了同源重组修复。
• **复制叉稳定性增强**：细胞通过下调 PTIP 或 EZH2 等蛋白，使得即使在 PARP 被抑制的情况下复制叉也能保持稳定。
• **联合治疗方案**：2025 年的趋势是奥拉帕利与 **抗血管生成药物**（如贝伐珠单抗）或 **免疫检查点抑制剂**（如帕博利珠单抗）联合，以克服单一耐药并协同增效。

参考文献 (经严格校对)

• [1] **Moore K**, et al. Maintenance Olaparib in Patients with Newly Diagnosed Advanced Ovarian Cancer. New England Journal of Medicine. 2018;379(26):2495-2505. doi:10.1056/NEJMoa1810858. (SOLO-1 研究)
• [2] **Robson M**, et al. Olaparib for Metastatic Breast Cancer in Patients with a Germline BRCA Mutation. New England Journal of Medicine. 2017;377(6):523-533. (OlympiAD 研究)
• [3] **Hussain M**, et al. Survival with Olaparib in Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. New England Journal of Medicine. 2020;383(24):2345-2357. (PROfound 研究)
• [4] **Lord CJ**, Ashworth A. PARP inhibitors: Synthetic lethality in the clinic. Science. 2017;355(6330):1152-1158. (机制深度综述)
• [5] **CSCO/NCCN 2025 Guidelines**. Clinical Practice of PARP Inhibitors in Solid Tumors.

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