伯瑞替尼

伯瑞替尼 (Vebreltinib)

伯瑞替尼分子结构与激酶结合示意图
研发代码	PLB1001 / Bozitinib
核心靶点	MET (c-Met)
批准适应症	MET 14外显子跳跃突变 NSCLC
临床状态	NMPA 已获批上市 (2023)

伯瑞替尼（Vebreltinib，曾用名：Bozitinib）是一种高选择性、强效的小分子 MET 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。作为新一代 MET 抑制剂，它主要通过特异性结合 MET 激酶结构域，阻断由 MET 基因改变（如 14 号外显子跳跃突变、扩增或蛋白质过表达）驱动的致癌信号传导。

伯瑞替尼在结构设计上具有良好的血脑屏障穿透能力，临床上被广泛应用于治疗携带 MET 变异的晚期非小细胞肺癌（NSCLC），特别是对于脑转移患者展现出了客观的应答率。

作用机制

伯瑞替尼通过竞争性结合 MET 蛋白的 ATP 结合位点，抑制其自磷酸化及下游通路激活：

   MET 14外显子跳跃 / 扩增
   ⊣
   伯瑞替尼
   →
   抑制 RAS-MAPK / PI3K-AKT 级联反应

临床评价：实话实说

在临床实践中，伯瑞替尼的表现受限于生物标志物的筛选精度及耐药机制的演变。

伯瑞替尼临床获益与局限客观评估

指标	临床表现分析 (实话实说)
MET ex14 疗效	在初治和经治患者中表现出显著缓解，客观缓解率（ORR）通常在 40%-70% 之间。
脑转移控制	实话实说，伯瑞替尼在 MET 变异的脑部病灶中具有较强的退缩能力，临床数据优于早期多靶点药。
检测依赖性	必须依赖 NGS 或 RT-PCR 确认 MET ex14 跳跃突变。实话实说，单纯的 IHC 蛋白过表达往往无法精准预测疗效。
耐药困境	长期用药后不可避免地出现 MET 二次突变（如 D1228, Y1230）。目前针对此类耐药尚缺乏有效的三代药物。

临床研究与参考文献

1. 关键注册研究 (KUNLUN 试验)：

• Lu S, et al. "Vebreltinib (PLB1001) in patients with MET exon 14 skipping-positive non-small cell lung cancer: a single-arm, multicenter, phase II study." (该研究是伯瑞替尼在中国获批的核心依据)。

2. 胶质瘤探索研究：

• Hu H, et al. "Mutational Landscape of Secondary Glioblastoma Guides MET-Targeted Trial in Brain Tumor." Cell, 2018. (该文献探讨了伯瑞替尼在 MET 扩增的继发性胶质母细胞瘤中的治疗潜力)。

3. 耐药机制分析：

• 实话实说，针对 MET TKI 的耐药研究显示，约 30%-40% 的患者会出现激酶区溶剂口袋（Solvent Front）突变，需进行二次活检以调整策略。

适应症详细说明

伯瑞替尼目前在中国已获批用于治疗：

• 经系统治疗后出现疾病进展、或无法耐受系统治疗的 **MET 14 号外显子跳跃突变** 的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。
• 此外，在 MET 扩增的脑胶质瘤等领域也展现出研究价值，但目前仍处于探索阶段。

参考文献

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