VEGF
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作为肿瘤血管生成的“总开关”，VEGF 不仅是靶向治疗的基石，更是当前**“免疫+抗血管”联合治疗**（如肝癌的 T+A 方案）的理论核心。本词条特别强调了 VEGF 在免疫抑制微环境中的角色，解释了为什么抗血管药物能增强 PD-1 抗体的疗效（即“血管正常化”理论）。
血管内皮生长因子
血管内皮生长因子 (Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF)，原名血管通透因子 (VPF)，是一种高度特异性的肝素结合糖蛋白。它是诱导血管生成 (Angiogenesis) 最关键的信号蛋白。
在肿瘤学中，VEGF 扮演着双重恶性角色：既通过刺激新血管生成为肿瘤输送氧气和营养，又通过诱导免疫抑制细胞（如 Tregs, MDSCs）的浸润，构建抑制性的肿瘤微环境。因此，抗 VEGF 疗法是现代抗肿瘤治疗的支柱之一[1]。
家族成员与受体
VEGF 家族包含多个异构体，各自结合不同的受体 (VEGFR) 发挥功能：
| 配体 | 主要受体 | 核心功能 |
|---|---|---|
| VEGF-A | VEGFR-1, VEGFR-2 | 血管生成、血管通透性增加（主要治疗靶点） |
| VEGF-B | VEGFR-1 | 心脏血管形成，脂质代谢 |
| VEGF-C | VEGFR-2, VEGFR-3 | 淋巴管生成 (Lymphangiogenesis)，介导淋巴结转移 |
| VEGF-D | VEGFR-2, VEGFR-3 | 淋巴管生成 |
| PIGF | VEGFR-1 | 胎盘生长因子，病理状态下的血管生成 |
- 关键机制：大多数促血管生成信号是通过 VEGF-A 与内皮细胞表面的 VEGFR-2 结合，激活下游 RAS/RAF/MEK/ERK 通路介导的。
肿瘤微环境中的 VEGF
1. 血管生成与正常化理论
- 恶性循环：肿瘤快速生长导致缺氧，诱导 HIF-1α 稳定并促进 VEGF 分泌。VEGF 诱导生成的肿瘤血管通常是结构紊乱、扭曲且高通透性的（Leaky vessels），这反而导致间质液压升高，阻碍药物和免疫细胞进入。
- 血管正常化 (Vascular Normalization)：这是抗 VEGF 治疗的核心理论之一。适度的抗 VEGF 治疗可以“修剪”不成熟的血管，使肿瘤血管恢复正常结构，从而改善肿瘤内的血流灌注和氧合，增强化疗药物和效应 T 细胞的递送效率[2]。
2. 免疫抑制作用 (与免疫治疗的关系)
VEGF 是一个强效的免疫抑制因子，这是“抗血管+免疫”联合治疗（如肝癌 T+A 方案）的生物学基础：
- 抑制树突状细胞 (DC)：VEGF 阻断 DC 的成熟，使其无法有效呈递抗原。
- 招募抑制性细胞：VEGF 促进调节性 T 细胞 (Tregs) 和髓源性抑制细胞 (MDSCs) 向肿瘤部位聚集。
- 物理屏障：异常血管导致的间质高压物理上阻挡了 T 细胞的浸润[3]。
临床应用：抗 VEGF 疗法
针对 VEGF 通路的药物主要分为三类：
1. 单克隆抗体 (Monoclonal Antibodies)
- 贝伐珠单抗 (Bevacizumab / Avastin)：
2. 小分子酪氨酸激酶抑制剂 (TKIs)
- 机制：进入细胞内，竞争性结合 VEGFR 的 ATP 结合位点，阻断下游信号。
- 代表药物：
3. 融合蛋白 (Fusion Proteins)
- 阿柏西普 (Aflibercept)：VEGFR 的胞外结构域与 IgG Fc 的融合蛋白，像“陷阱”一样捕获 VEGF-A, VEGF-B 和 PIGF。
不良反应
抗 VEGF 治疗的副作用与其生理功能（维持血管内皮稳态）直接相关：
- 高血压：最常见（发生率 >20%），因一氧化氮 (NO) 生成减少导致血管收缩。
- 蛋白尿：因肾小球内皮窗孔受损。
- 出血/血栓：破坏凝血平衡。
- 伤口愈合延迟：围手术期需停药（通常术前术后各停 4-6 周）。
参看
参考文献
- ↑ Ferrara N, Henzel WJ. Pituitary follicular cells secrete a novel heparin-binding growth factor specific for vascular endothelial cells. Biochem Biophys Res Commun. 1989;161(2):851-858.
- ↑ Jain RK. Normalization of tumor vasculature: an emerging concept in antiangiogenic therapy. Science. 2005;307(5706):58-62.
- ↑ Motz GT, Coukos G. Deciphering and reversing tumor immune suppression. Immunity. 2013;39(1):61-73.
- ↑ Finn RS, Qin S, Ikeda M, et al. Atezolizumab plus Bevacizumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma. N Engl J Med. 2020;382(20):1894-1905.