再次活检
再次活检（Re-biopsy / Repeat Biopsy），是指在肿瘤患者接受初始治疗（特别是靶向治疗或免疫治疗）出现疾病进展 (PD) 后，为了明确耐药机制而对肿瘤组织进行的二次采样。在肺癌的精准医疗全程管理中，肿瘤具有“时间异质性”——即复发时的肿瘤分子特征往往与确诊时大相径庭。再次活检是识别获得性耐药机制（如 T790M 突变、MET扩增、小细胞转化）的“金标准”，直接决定了患者能否进行精准的二线或三线治疗。目前临床策略常采用“液体活检优先，组织活检兜底”的模式。
为何必须做？肿瘤的“进化论”
肿瘤细胞并非一成不变。在靶向药物的选择压力下，肿瘤会遵循达尔文进化论，筛选出能够抵抗药物的亚克隆。盲目换药（Trial and Error）往往导致治疗失败。
- 发现可靶向的耐药突变：
最典型的例子是第一/二代 EGFR-TKI 耐药后，约 50% 患者会出现 T790M 突变。这部分患者必须使用第三代药物（奥希替尼）。如果不做活检直接化疗，患者将失去最佳治疗机会。 - 识别旁路激活：
肿瘤可能绕过被封锁的通路，转而激活 MET扩增 或 HER2 扩增。此时需要在原有药物基础上联合针对新靶点的药物，而非单纯换药。 - 确诊组织学转化：
这是组织活检不可替代的作用。约 10% 的 EGFR 突变肺腺癌会转化为小细胞肺癌 (SCLC)。这种转化无法通过血液检测确诊，且治疗方案必须彻底转变为化疗（依托泊苷+铂类）。
两大流派：组织 vs. 液体
目前临床上的再次活检主要分为侵入性的“组织活检”和非侵入性的“液体活检”。两者各有千秋，互为补充。
| 比较维度 | 组织活检 (Tissue Biopsy) | 液体活检 (Liquid Biopsy/ctDNA) |
|---|---|---|
| 样本来源 | 直接取自肿瘤病灶（穿刺、气管镜、胸水）。 | 外周血浆中的循环肿瘤 DNA (ctDNA)。 |
| 优势 (Pros) | 1. 金标准：直接反映肿瘤状态。 2. 唯一手段：确诊小细胞转化。 3. 可检测复杂的基因融合和蛋白表达 (IHC)。 |
1. 无创：抽血即可，患者依从性好。 2. 克服空间异质性：反映全身所有病灶的总和，不仅限于某一个结节。 3. 可重复性高：可随时监测。 |
| 劣势 (Cons) | 1. 侵入性：有气胸、出血风险。 2. 取材受限：骨转移或深部病灶难以获取。 3. 单点偏差：只能代表穿刺部位的情况。 |
1. 假阴性：约 30% 患者血液中不释放 ctDNA（“不脱落型”），检测阴性不能排除突变。 2. 盲区：无法看清组织形态学变化（如 SCLC）。 |
| 适用场景 | 液体活检阴性时；怀疑小细胞转化时；位置便利的浅表病灶。 | 耐药后的首选筛查；患者体质差无法耐受穿刺；多发转移。 |
临床决策路径
- Step 1: 首选血液检测 (Liquid First)
当患者耐药进展时，指南通常推荐先抽血查 ctDNA。如果检测到明确的耐药突变（如 T790M+），可直接开始相应的靶向治疗，无需受罪穿刺。 - Step 2: 阴性需组织确证 (Tissue if Negative)
如果血液检测结果是阴性（未发现突变），绝不能断定患者没有突变，必须进行组织再次活检。因为血液检测存在假阴性可能。 - Step 3: 警惕表型转化
如果患者出现肿瘤快速增大、NSE 升高，即便血液检测到 EGFR 突变，也强烈建议进行组织活检，以排除混合型或完全型的 SCLC 转化。
关键关联概念
- 液体活检 (Liquid Biopsy)： 通过血液捕获 ctDNA 或 CTC 的技术。
- T790M： 再次活检中最常寻找的“金矿”，对应奥希替尼治疗。
- 异质性 (Heterogeneity)： 同一肿瘤内不同细胞群基因型不同的现象，是耐药的根源。
- 小细胞转化： 只能靠组织活检确诊的严重耐药形式。
- MET扩增： 常见的旁路耐药机制，需通过 FISH 或 NGS 检测。
学术参考文献与权威点评
[1] Oxnard GR, et al. (2016). Association Between Plasma Genotyping and Outcomes of Treatment With Osimertinib (AZD9291) in Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. Journal of Clinical Oncology (JCO).
[学术点评]：AURA3 转化研究。证实了血液检测 T790M 阳性的患者接受奥希替尼治疗的疗效与组织检测阳性者相当，从而奠定了“液体活检阳性即可用药”的临床规范，减少了不必要的穿刺。
[2] Hochmair MJ, et al. (2018). Liquid-Biopsy-Based MALAT1 Detection Promotes Diagnosis of SCLC Transformation. Translational Lung Cancer Research.
[学术点评]：虽然探索了液体活检预测转化的可能，但目前的主流共识（NCCN/ESMO）依然强调：对于怀疑 SCLC 转化的病例，组织活检（Tissue Biopsy）仍是不可替代的确诊手段。
[3] NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Non-Small Cell Lung Cancer.
[学术点评]：权威指南明确建议：对于 EGFR 靶向治疗进展的患者，应进行再次活检以评估耐药机制；如果在血液中未发现 T790M，必须进行组织活检以避免漏诊。