超进展

超进展 (Hyperprogressive Disease, HPD) 是一种与免疫检查点抑制剂 (ICI) 治疗相关的反常临床现象，表现为治疗后肿瘤生长速率 (TGR) 较治疗前显著增加（通常增加 ≥50% 或 ≥2倍）。HPD 的发生并非随机，而是与特定的基因组改变密切相关。临床研究已鉴定出一份“免疫治疗黑名单”：其中 MDM2/MDM4扩增 和 EGFR突变 是诱发 HPD 的核心驱动因素，导致病情急剧恶化；而 STK11/KEAP1 突变则主要导致严重的原发性耐药。在启动免疫治疗前进行 NGS基因检测 以识别这些高危变异，是规避 HPD 风险、制定精准治疗策略的关键步骤。

超进展 (HPD)

Hyperprogressive Disease (点击展开)

                   肿瘤生长动力学曲线对比

治疗后斜率陡增

现象分类	免疫治疗不良事件 (irAE)
高危基因	MDM2扩增, EGFR
发生率	4% - 29% (因癌种而异)
核心指标	TGK Ratio ≥ 2 TGR 增加 ≥ 50%
高发人群	高龄 (>65岁), 转移负荷大
预后影响	OS 显著缩短 (< 3个月)
处理原则	立即停药

基因警示：免疫治疗“黑名单” (ICI Blacklist)

并非所有基因变异都适合免疫治疗。以下变异通常提示患者对 PD-1/PD-L1 抑制剂存在原发性耐药甚至超进展风险。检出此类变异时，免疫单药治疗需极度谨慎。

           ⚠️ 风险等级：高 (HPD 超进展风险)

           涉及基因： MDM2 (扩增), MDM4 (扩增), EGFR (特定突变)

           机制简述： 
           MDM2/4 扩增导致 p53 功能完全丧失。ICI 治疗诱导的 IFN-γ 无法启动正常的凋亡程序，反而通过旁路激活 JAK-STAT 等生长通路，导致肿瘤被免疫药物“催熟”，出现爆发式生长。

           ❄️ 风险等级：中 (原发耐药 / 冷肿瘤)

           涉及基因： STK11 (LKB1), KEAP1, PTEN (缺失)

           机制简述： 
           尤其是 STK11/KEAP1 共突变的肺腺癌，表现为典型的免疫沙漠型 (Immune Desert) 微环境。肿瘤内部缺乏 CD8+ T 细胞浸润，无论 PD-L1 表达高低，免疫治疗有效率极低（ORR < 10%），虽不一定导致超进展，但几乎无效。

           🛡️ 风险等级：中 (获得性/原发耐药)

           涉及基因： JAK1 / JAK2 (失活突变), B2M (缺失)

           机制简述： 
           JAK1/2 缺失导致肿瘤细胞对 IFN-γ 不敏感，无法上调 PD-L1 或 MHC 分子；B2M 缺失导致 MHC-I 类分子无法呈递抗原，使肿瘤细胞对 T 细胞“隐身”。这常是导致初始治疗有效后复发的关键机制。

临床鉴别与应对

真伪进展之辨

临床最大的挑战在于区分 超进展 (HPD) 与 假性进展 (Pseudoprogression)。前者是真实的恶化，需立即停药；后者是免疫细胞浸润引起的影像学“肿胀”，预后通常较好，需继续用药。

特征维度	超进展 (HPD)	假性进展 (PsPD)
临床症状	显著恶化 (PS评分下降)	通常稳定或改善
发生时间	非常早 (通常 < 8周)	可发生于任何时间 (通常 < 12周)
肿瘤动力学	TGR 激增 (爆发式)	温和增大 (因炎性浸润)
ctDNA 水平	显著升高	降低或检测不到
处理策略	立即停药，转为化疗	继续治疗，密切随访 (4-8周复查)

规避与挽救策略

构建基于基因组学的防御体系是当前肿瘤免疫治疗的关键环节，预防远重于挽救。

• NGS 筛查前置：
  对于高龄 (>65岁) 或多发转移患者，强烈建议治疗前进行 NGS 检测。若检出 MDM2扩增 或 EGFR突变，应将其列为 ICI 单药的相对或绝对禁忌，优先考虑靶向或化疗联合治疗。
• 基线影像评估：
  必须在开始免疫治疗前 4周内 获得基线 CT/MRI，计算基线 TGR，以便在治疗后准确判断肿瘤生长是否“加速”。
• 早期密切监测：
  对于存在 STK11/KEAP1 等中等风险变异但仍需尝试免疫治疗的患者，建议将首次影像学评估提前至 4-6周。若出现症状急剧恶化，应立即停药并考虑挽救性化疗。

       学术参考文献与权威点评
       

[1] Kato S, et al. (2017). Hyperprogressors after Immunotherapy: Analysis of Genomic Alterations Associated with Accelerated Growth Rate. Clinical Cancer Research. 2017;23(15):4242-4250.
[核心发现]：定义了“超进展”，并首次确认 MDM2/MDM4 扩增及 EGFR 突变是 HPD 的特异性基因组标志物。

[2] Skoulidis F, et al. (2018). STK11/LKB1 Mutations and PD-1 Inhibitor Resistance in KRAS-Mutant Lung Adenocarcinoma. Cancer Discovery. 2018;8(7):822-835.
[核心发现]：确立了 STK11/KEAP1 突变是 KRAS 突变肺癌中对 PD-1 抑制剂产生原发性耐药的主要驱动因素，定义了“冷肿瘤”亚型。

[3] Zaretsky JM, et al. (2016). Mutations Associated with Acquired Resistance to PD-1 Blockade in Melanoma. New England Journal of Medicine. 2016;375(9):819-829.
[核心发现]：通过对比治疗前后的活检样本，首次发现 JAK1/2 和 B2M 的失活突变是导致 PD-1 抑制剂获得性耐药的直接机制。

[4] Champiat S, et al. (2017). Hyperprogressive Disease Is a New Pattern of Progression in Cancer Patients Treated With Anti-PD-1/PD-L1. Clinical Cancer Research. 2017;23(8):1920-1928.
[学术点评]：现象定义。首次系统性定义了 HPD 现象，提出了 TGR (肿瘤生长速率) 的比较方法，并指出高龄是潜在风险因素。

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