MET ex14 跳跃突变
来自医学百科
MET 14号外显子跳跃突变（英文：MET exon 14 skipping，简称 MET ex14），是 MET 基因发生的一种特殊类型的突变。
这种突变并非直接改变蛋白质的活性中心，而是导致 MET mRNA 在剪接过程中“跳过”了第 14 号外显子。这一缺失使得 MET 蛋白丢失了关键的**负调控结构域**，导致 MET 蛋白无法被降解，从而在细胞表面过度积累并持续激活下游致癌信号。它是非小细胞肺癌 (NSCLC) 重要的驱动基因之一，也是目前临床上明确的治疗靶点[1]。
分子机制
[Image of MET exon 14 skipping molecular mechanism] MET ex14 跳跃突变的致癌机制非常独特，属于“蛋白代谢异常”。
- 正常情况：
- MET 基因的第 14 号外显子编码一个位于细胞膜内的“近膜结构域” (Juxtamembrane domain)。
- 该结构域包含一个关键的酪氨酸位点 (Y1003)。
- 当 MET 完成信号传导后，E3 泛素连接酶 c-Cbl 会识别并结合 Y1003，给 MET 打上“泛素标签”，送入溶酶体进行降解（负反馈调节）。
- 突变情况 (ex14 skipping)：
- 由于 DNA层面的剪接位点突变，转录出的 mRNA 丢失了第 14 号外显子。
- 翻译出的 MET 蛋白缺乏 Y1003 位点。
- 后果： c-Cbl 无法结合，MET 无法被泛素化降解。MET 蛋白在细胞表面大量堆积，持续发送生长信号，导致肿瘤发生。
流行病学
MET ex14 跳跃突变在肺癌中的发生率与著名的 ALK 重排相当，是独立的致癌驱动因素。
- 非小细胞肺癌 (NSCLC)： 总体发生率约为 3% - 4%。
- 肺肉瘤样癌 (PSC)： 发生率高达 20% - 30%。这是一种预后极差的肺癌亚型，MET ex14 是其最重要的治疗靶点。
- 人群特征： 多见于高龄患者（中位年龄 >70岁），且不吸烟人群和吸烟人群均可发生（这点不同于 EGFR 突变）。
靶向治疗药物
针对 MET ex14 跳跃突变，主要使用高选择性的 MET 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)。
已获批药物对比
| 通用名 | 商品名 | 研发企业 | 特点与地位 |
|---|---|---|---|
| 赛沃替尼 (Savolitinib) |
沃瑞沙 | 和黄医药 | * 中国首个获批的特异性 MET 抑制剂。 * 高选择性 Type Ib 抑制剂。 * 脑转移控制良好。 |
| 谷美替尼 (Glumetinib) |
海益坦 | 海和药物 | * 中国自主研发。 * 2023年获 NMPA 批准上市。 * 强效高选择性。 |
| 伯瑞替尼 (Bozitinib) |
万比锐 | 浦润奥生物 | * 2023年底获批。 * 对脑转移患者有较好疗效。 |
| 卡马替尼 (Capmatinib) |
Tabrecta | [[诺华 |
- ↑ Drilon A, Clark JW, Weiss J, et al. Antitumor activity of crizotinib in lung cancers harboring a MET exon 14 alteration. Nat Med. 2020;26(1):47-51.