VEGF

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77921020（讨论 | 贡献）2025年12月20日 (六) 09:41的版本 （作为肿瘤血管生成的“总开关”，VEGF 不仅是靶向治疗的基石，更是当前**“免疫+抗血管”联合治疗**（如肝癌的 T+A 方案）的理论核心。本词条特别强调了 VEGF 在免疫抑制微环境中的角色，解释了为什么抗血管药物能增强 PD-1 抗体的疗效（即“血管正常化”理论）。）
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血管内皮生长因子

血管内皮生长因子 (Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF)，原名血管通透因子 (VPF)，是一种高度特异性的肝素结合糖蛋白。它是诱导血管生成 (Angiogenesis) 最关键的信号蛋白。

在肿瘤学中，VEGF 扮演着双重恶性角色：既通过刺激新血管生成为肿瘤输送氧气和营养，又通过诱导免疫抑制细胞（如 Tregs, MDSCs）的浸润，构建抑制性的肿瘤微环境。因此，抗 VEGF 疗法是现代抗肿瘤治疗的支柱之一[1]。

家族成员与受体

VEGF 家族包含多个异构体，各自结合不同的受体 (VEGFR) 发挥功能：

VEGF 家族及其主要功能
配体 主要受体 核心功能
VEGF-A VEGFR-1, VEGFR-2 血管生成、血管通透性增加（主要治疗靶点）
VEGF-B VEGFR-1 心脏血管形成，脂质代谢
VEGF-C VEGFR-2, VEGFR-3 淋巴管生成 (Lymphangiogenesis)，介导淋巴结转移
VEGF-D VEGFR-2, VEGFR-3 淋巴管生成
PIGF VEGFR-1 胎盘生长因子，病理状态下的血管生成
  • 关键机制：大多数促血管生成信号是通过 VEGF-A 与内皮细胞表面的 VEGFR-2 结合，激活下游 RAS/RAF/MEK/ERK 通路介导的。

肿瘤微环境中的 VEGF

1. 血管生成开关 (Angiogenic Switch)

[Image of VEGF signaling pathway angiogenesis mechanism]

  • 缺氧诱导：肿瘤快速生长导致内部缺氧，稳定了缺氧诱导因子-1α (HIF-1α)。HIF-1α 入核结合到 VEGF 基因的启动子上，导致 VEGF 大量转录和分泌。
  • 恶性循环：VEGF 诱导生成的肿瘤血管通常是结构紊乱、扭曲且渗漏的（Leaky vessels），这反而加重了缺氧和酸中毒，进一步刺激 VEGF 分泌。

2. 免疫抑制作用 (与免疫治疗的关系)

这是当前联合治疗（抗血管+免疫）的理论基础。VEGF 是一个强效的免疫抑制因子：

  • 抑制树突状细胞 (DC)：VEGF 阻断 DC 的成熟，使其无法有效呈递抗原。
  • 招募抑制性细胞：VEGF 促进调节性 T 细胞 (Tregs) 和髓源性抑制细胞 (MDSCs) 向肿瘤部位聚集。
  • 阻碍 T 细胞浸润：异常的血管结构导致间质液压升高，物理上阻挡了效应 T 细胞穿透血管壁进入肿瘤内部[2]。

临床应用：抗 VEGF 疗法

针对 VEGF 通路的药物主要分为三类：

1. 单克隆抗体 (Monoclonal Antibodies)

  • 贝伐珠单抗 (Bevacizumab / Avastin)：
    • 机制：特异性结合并中和循环中的 VEGF-A。
    • 地位：全球首个抗血管生成药物。广泛用于结直肠癌、非小细胞肺癌、胶质母细胞瘤等。
    • 联合应用：“T+A”方案（阿替利珠单抗 + 贝伐珠单抗）是目前晚期肝细胞癌的一线标准治疗，改写了肝癌十年无新药的历史[3]。

2. 小分子酪氨酸激酶抑制剂 (TKIs)

  • 机制：进入细胞内，竞争性结合 VEGFR 的 ATP 结合位点，阻断下游信号。
  • 代表药物：
    • 索拉非尼 (Sorafenib)：多靶点（VEGFR, PDGFR, RAF），曾是肾癌和肝癌的金标准。
    • 仑伐替尼 (Lenvatinib)：强效 VEGFR 1-3 抑制剂。与 帕博利珠单抗 联用（“可乐组合”）在肾癌和子宫内膜癌中疗效卓越。
    • 阿帕替尼 (Apatinib)：中国原研，主要针对 VEGFR-2。

3. 融合蛋白 (Fusion Proteins)

  • 阿柏西普 (Aflibercept)：VEGFR 的胞外结构域与 IgG Fc 的融合蛋白，像“陷阱”一样捕获 VEGF-A, VEGF-B 和 PIGF。

不良反应

抗 VEGF 治疗的副作用与其生理功能（维持血管内皮稳态）直接相关：

  • 高血压：最常见（发生率 >20%），因一氧化氮 (NO) 生成减少导致血管收缩。
  • 蛋白尿：因肾小球内皮窗孔受损。
  • 出血/血栓：破坏凝血平衡。
  • 伤口愈合延迟：围手术期需停药（通常术前术后各停 4-6 周）。

参看

参考文献

  1. ↑ Ferrara N, Henzel WJ. Pituitary follicular cells secrete a novel heparin-binding growth factor specific for vascular endothelial cells. Biochem Biophys Res Commun. 1989;161(2):851-858. (VEGF发现者Ferrara的奠基性论文)
  2. ↑ Motz GT, Coukos G. Deciphering and reversing tumor immune suppression. Immunity. 2013;39(1):61-73.
  3. ↑ Finn RS, Qin S, Ikeda M, et al. Atezolizumab plus Bevacizumab in Unresectable Hepatocellular Carcinoma. N Engl J Med. 2020;382(20):1894-1905. (IMbrave150研究，确立T+A方案)

引用错误：在<references>中以“Jain_Science_2005”名字定义的<ref>标签没有在先前的文字中使用。

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