错配修复缺陷

错配修复缺陷 (dMMR)

MMR 蛋白复合体修复 DNA 错配过程示意图
核心定义	错配修复基因突变或表达缺失
关键蛋白	MLH1, MSH2, MSH6, PMS2
基因组表型	高度微卫星不稳定性 (MSI-H)
诊断金标准	免疫组化 (IHC)

错配修复缺陷（Mismatch Repair Deficiency, dMMR）是指细胞内负责修复 DNA 复制错误的错配修复（MMR）系统功能丧失的生物学状态。该系统主要由 MLH1、MSH2、MSH6 和 PMS2 四种核心蛋白组成，负责纠正 DNA 聚合酶在复制过程中产生的碱基错配或滑动错误。

当 MMR 系统由于基因突变（如林奇综合征）或启动子甲基化（如散发性肿瘤）而失效时，肿瘤细胞会积累大量的体细胞突变，特别是微卫星不稳定性（MSI）的产生。dMMR/MSI-H 亚型肿瘤具有高度的免疫原性，是预测免疫检查点抑制剂疗效的关键生物标志物。

机制与生物学逻辑

dMMR 通过损害基因组的保真度，驱动肿瘤发生并塑造独特的免疫环境：

   MMR 蛋白功能丧失 (dMMR)
   →
   超突变表型 & MSI-H
   →
   大量新抗原产生与免疫激活

临床性能客观评估

基于临床病理规范及免疫治疗研究数据，dMMR 的技术特征分析如下。

dMMR 临床应用与技术特征分析

评估维度	临床客观表现与技术特征
诊断判读标准	通过免疫组化（IHC）检测四种蛋白。若 MLH1、MSH2、MSH6 或 PMS2 中任一蛋白出现细胞核染色缺失，即判定为 dMMR；若四种蛋白均正常表达，则为 pMMR。
免疫治疗获益	dMMR 肿瘤被视为“免疫热肿瘤”，伴随高 TMB 和丰富的新抗原浸润。临床研究证实，此类患者对 PD-1/PD-L1 抑制剂展现出极高的客观缓解率（ORR）和持久的无进展生存获益。
遗传性风险	dMMR 是林奇综合征的核心筛查指标。对于 MSH2、MSH6 缺失或 MLH1 缺失伴 BRAF 阴性的结直肠癌患者，需强制进行生殖系突变检测以排查遗传风险。
辅助化疗决策	在 II 期结直肠癌中，dMMR 患者预后较好，但不能从氟尿嘧啶（5-FU）单药辅助化疗中获益。这一客观事实直接决定了此类患者应避免不必要的单药辅助化疗。

关联核心概念

• **MSI-H (高度微卫星不稳定性)**：dMMR 在基因组层面的直接结果，两者检测结果高度一致。
• **pMMR (错配修复功能完整)**：dMMR 的对立状态，通常对应免疫冷肿瘤。
• **林奇综合征 (Lynch Syndrome)**：由 MMR 基因生殖系变异引起的常染色体显性遗传病。

参考文献

• [1] Le DT, et al. PD-1 Blockade in Tumors with Mismatch-Repair Deficiency. New England Journal of Medicine, 2015.
• [2] Diaz LA Jr, et al. PD-1 Blockade in Mismatch Repair-Deficient, Locally Advanced Rectal Cancer. New England Journal of Medicine, 2022.
• [3] NCCN Guidelines Version 1.2025: Detection of Mismatch Repair (MMR) Proteins by Immunohistochemistry.
• [4] Sinicrope FA. Lynch Syndrome-Associated and Sporadic Colon Cancer with Microsatellite Instability. Gastroenterology, 2018.
• [5] 错配修复功能缺陷及微卫星不稳定性临床检测中国专家共识（2025 修订版）：IHC 检测规范与结果判定一致性准则。

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