EGFR 激酶结构域突变

EGFR 激酶结构域突变（EGFR Kinase Domain Mutations）是指表皮生长因子受体（EGFR）基因在第 18 至 21 号外显子（Exons）区域发生的体细胞突变。这些突变会导致受体酪氨酸激酶（RTK）在没有配体结合的情况下持续活化，驱动肿瘤细胞的增殖和存活。在亚裔非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，其发生率高达 40%-50%。根据对靶向药物的反应，可分为敏感突变（如 外显子19缺失、L858R）和耐药突变（如 T790M、C797S）。这些突变位点直接决定了临床是选择一代药物（如吉非替尼）还是三代药物（如奥希替尼）。

EGFR Mutations

Targetable Driver Mutations (点击展开)

                   [Image:EGFR_mutation_types_distribution_chart.png]

肺腺癌的“黄金突变”

涉及基因	EGFR (erbB1)
关键区域	外显子 18, 19, 20, 21
经典敏感突变	19del, L858R (占 85-90%)
一代耐药突变	T790M (守门员)
三代耐药突变	C797S (破坏共价键)
对应药物	EGFR-TKI (如奥希替尼)
检测方法	ARMS-PCR, NGS

突变全景：从敏感走向耐药

EGFR 突变主要集中在编码 ATP 结合口袋的四个外显子中。不同的突变类型决定了 TKI 药物能不能“卡”进这个口袋。

外显子	突变名称	类型	药物敏感性
I. 经典敏感突变 (Sensitizing)
Exon 19	19del	缺失突变	一代/二代/三代 均敏感 (疗效优于 L858R)
Exon 21	L858R	点突变	一代/二代/三代 均敏感
II. 获得性耐药突变 (Acquired Resistance)
Exon 20	T790M	守门员突变	一代/二代耐药 三代(奥希替尼) 敏感
Exon 20	C797S	结合位点突变	三代耐药 (需探索四代药或联合治疗)
III. 罕见突变 (Uncommon)
Exon 20	20ins	插入突变	传统 TKI 耐药 需用 埃万妥单抗 / 莫博赛替尼
Exon 18	G719X	点突变	对 阿法替尼 (二代) 敏感

核心耐药机制解析

1. T790M：一代药的克星

T790M（苏氨酸→甲硫氨酸）位于 ATP 结合口袋的“大门”处，被称为守门员突变。
• 空间位阻： 突变后引入的甲硫氨酸侧链较大，阻碍了一代 TKI（如吉非替尼）的结合。
• ATP亲和力增加： 突变使 EGFR 与 ATP 的亲和力恢复到接近野生型水平，药物竞争不过 ATP。
• 对策： 第三代药物奥希替尼设计独特，能绕过位阻并不可逆结合。

   [Image:EGFR_T790M_mechanism_steric_hindrance.png]

• 2. C797S：三代药的终结者
  第三代 TKI（如奥希替尼）的关键机制是与 EGFR 第 797 位的半胱氨酸（Cys797）形成共价键。
  • 机制： 当 C797 突变为丝氨酸（Ser, S）后，共价键无法形成，奥希替尼结合极不稳定，导致耐药。
  • 对策： 若 C797S 与 T790M 位于不同等位基因（反式，trans），联合一代药可能有效；若位于同一等位基因（顺式，cis），目前无特效药，需化疗或 ADC。
• 3. 外显子 20 插入 (Exon 20ins)：
  曾是“难治性突变”。由于其结构改变不影响 ATP 结合口袋的大小，但限制了 TKI 的进入。目前已有双特异性抗体（埃万妥单抗）突破了这一瓶颈。

       学术参考文献与权威点评
       

[1] Mok TS, et al. (2009). Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. New England Journal of Medicine.
[IPASS研究]：划时代的临床试验，首次证实了只有携带 EGFR 突变的患者才能从 TKI 治疗中获益，确立了“先检测，后治疗”的原则。

[2] Soria JC, et al. (2018). Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. New England Journal of Medicine.
[FLAURA研究]：确立了奥希替尼作为 EGFR 敏感突变一线治疗的金标准地位，显示其PFS和OS均优于一代药物。

[3] Thress KS, et al. (2015). Acquired EGFR C797S mutation mediates resistance to AZD9291 in non-small cell lung cancer harboring T790M. Nature Medicine.
[耐药机制]：首次报道了 C797S 突变是导致奥希替尼耐药的主要机制，揭示了共价结合位点的重要性。

           EGFR 突变 · 知识图谱

敏感突变	19del (黄金缺失) • L858R (点突变)
耐药机制	T790M (需奥希替尼) • C797S (目前无药) • MET扩增
罕见突变	20ins (需埃万妥单抗) • G719X • S768I • L861Q
治疗药物	吉非替尼 • 厄洛替尼 • 阿法替尼 • 奥希替尼