EGFR 激酶结构域突变
EGFR 激酶结构域突变（EGFR Kinase Domain Mutations）是指表皮生长因子受体（EGFR）基因在第 18 至 21 号外显子（Exons）区域发生的体细胞突变。这些突变会导致受体酪氨酸激酶（RTK）在没有配体结合的情况下持续活化，驱动肿瘤细胞的增殖和存活。在亚裔非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，其发生率高达 40%-50%。根据对靶向药物的反应，可分为敏感突变（如 外显子19缺失、L858R）和耐药突变（如 T790M、C797S）。这些突变位点直接决定了临床是选择一代药物（如吉非替尼）还是三代药物（如奥希替尼）。
突变全景：从敏感走向耐药
EGFR 突变主要集中在编码 ATP 结合口袋的四个外显子中。不同的突变类型决定了 TKI 药物能不能“卡”进这个口袋。
| 外显子 | 突变名称 | 类型 | 药物敏感性 |
|---|---|---|---|
| I. 经典敏感突变 (Sensitizing) | |||
| Exon 19 | 19del | 缺失突变 | 一代/二代/三代 均敏感 (疗效优于 L858R) |
| Exon 21 | L858R | 点突变 | 一代/二代/三代 均敏感 |
| II. 获得性耐药突变 (Acquired Resistance) | |||
| Exon 20 | T790M | 守门员突变 |
一代/二代耐药 |
| Exon 20 | C797S | 结合位点突变 |
三代耐药 |
| III. 罕见突变 (Uncommon) | |||
| Exon 20 | 20ins | 插入突变 |
传统 TKI 耐药 |
| Exon 18 | G719X | 点突变 | 对 阿法替尼 (二代) 敏感 |
核心耐药机制解析
1. T790M：一代药的克星
T790M（苏氨酸→甲硫氨酸）位于 ATP 结合口袋的“大门”处，被称为守门员突变。
• 空间位阻： 突变后引入的甲硫氨酸侧链较大，阻碍了一代 TKI（如吉非替尼）的结合。
• ATP亲和力增加： 突变使 EGFR 与 ATP 的亲和力恢复到接近野生型水平，药物竞争不过 ATP。
• 对策： 第三代药物奥希替尼设计独特，能绕过位阻并不可逆结合。
[Image:EGFR_T790M_mechanism_steric_hindrance.png]
- 2. C797S：三代药的终结者
第三代 TKI（如奥希替尼）的关键机制是与 EGFR 第 797 位的半胱氨酸（Cys797）形成共价键。
• 机制： 当 C797 突变为丝氨酸（Ser, S）后，共价键无法形成，奥希替尼结合极不稳定，导致耐药。
• 对策： 若 C797S 与 T790M 位于不同等位基因（反式，trans），联合一代药可能有效；若位于同一等位基因（顺式，cis），目前无特效药，需化疗或 ADC。 - 3. 外显子 20 插入 (Exon 20ins)：
曾是“难治性突变”。由于其结构改变不影响 ATP 结合口袋的大小，但限制了 TKI 的进入。目前已有双特异性抗体（埃万妥单抗）突破了这一瓶颈。
学术参考文献与权威点评
[1] Mok TS, et al. (2009). Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. New England Journal of Medicine.
[IPASS研究]：划时代的临床试验，首次证实了只有携带 EGFR 突变的患者才能从 TKI 治疗中获益，确立了“先检测，后治疗”的原则。
[2] Soria JC, et al. (2018). Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. New England Journal of Medicine.
[FLAURA研究]：确立了奥希替尼作为 EGFR 敏感突变一线治疗的金标准地位，显示其PFS和OS均优于一代药物。
[3] Thress KS, et al. (2015). Acquired EGFR C797S mutation mediates resistance to AZD9291 in non-small cell lung cancer harboring T790M. Nature Medicine.
[耐药机制]：首次报道了 C797S 突变是导致奥希替尼耐药的主要机制，揭示了共价结合位点的重要性。