FLT3

FLT3（Fms-like Tyrosine Kinase 3），又称 CD135，属于 III 型受体酪氨酸激酶（RTK）家族。它主要在造血干/祖细胞表面表达，通过与配体 FLT3L 结合，调节血细胞的存活、增殖和分化。在肿瘤学中，FLT3 是急性髓系白血病（AML）中突变频率最高的驱动基因（约占 30%）。其突变主要分为两类：FLT3-ITD（内部串联重复）和 FLT3-TKD（酪氨酸激酶结构域点突变）。这些突变导致激酶发生不依赖配体的组成性激活，预示着较高的复发风险和不良预后。随着吉瑞替尼、奎扎替尼等靶向药物的获批，FLT3 突变 AML 已进入精准治疗时代。

FLT3 / CD135

Receptor Tyrosine Kinase (点击展开)

                   [Image:FLT3_structure_ITD_TKD_mutations.png|100px|FLT3 结构与 ITD/TKD 突变位置]

AML 核心驱动基因

基因符号	FLT3
蛋白名称	Fms-like tyrosine kinase 3
染色体位置	13q12.2
Entrez Gene	2322
UniProt ID	P36888
家族分类	RTK Class III (c-Kit/PDGFR)
关键配体	FLT3L (Flt3 Ligand)
突变类型	ITD (JM域), TKD (D835)
抑制剂	吉瑞替尼, 奎扎替尼, 米多斯莫
临床意义	AML 预后不良标志

分子机制：自抑制的丧失

FLT3 的致癌机制主要涉及“自抑制”功能的破坏，导致激酶在无配体情况下的持续激活。

• ITD 突变 (Internal Tandem Duplication)：
  发生于近膜结构域 (Juxtamembrane Domain, JMD)。正常情况下，JMD 形成一个自抑制的构象，阻止激酶域的活化环（Activation Loop）摆动到活性位置。ITD 突变（通常是 3-400bp 的片段重复插入）破坏了这种抑制性构象，使激酶域持续开放并发生自磷酸化。ITD 突变会特异性激活 STAT5 通路，这与不良预后密切相关。
• TKD 突变 (Tyrosine Kinase Domain)：
  主要发生在激酶活化环的 D835 位点（如 D835Y/V/H）。该位点的突变直接将活化环锁定在“开启”构象（DFG-in），模拟了磷酸化状态，从而激活下游的 RAS-MAPK 和 PI3K-AKT 通路。TKD 突变的预后影响通常不如 ITD 严重。

   [Image:FLT3_signaling_pathway_STAT5_activation.png|100px|FLT3 下游 STAT5/MAPK/PI3K 信号通路]

临床警示：ITD 负荷与药物选择

预后分层与抑制剂类型

ITD 等位基因比 (Allelic Ratio, AR)：
NCCN 指南强调，FLT3-ITD 的预后取决于突变负荷。高 AR (>0.5) 且无 NPM1 突变的患者被归为高危组，通常建议在第一次缓解（CR1）后进行异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）。

I 型 vs II 型抑制剂：
I 型 (如吉瑞替尼, 米多斯莫)： 结合激酶的活性构象 (DFG-in)。优点： 对 ITD 和 TKD (D835) 突变均有效。
II 型 (如奎扎替尼, 索拉非尼)： 结合激酶的非活性构象 (DFG-out)。优点： 对 ITD 抑制活性极强。缺点： 对 TKD 突变无效，且容易诱导 D835 耐药突变。

药物名称	类型/代次	适应症与特点
米多斯莫 (Midostaurin)	I 型 / 第一代	多靶点 (PKC/FLT3)。RATIFY 研究确立其联合“7+3”化疗作为 FLT3+ AML 的一线标准治疗。
吉瑞替尼 (Gilteritinib)	I 型 / 第二代	高选择性。ADMIRAL 研究证实其在复发/难治 (R/R) AML 中优于挽救性化疗。覆盖 TKD 突变，耐药主要源于 F691L。
奎扎替尼 (Quizartinib)	II 型 / 第二代	对 ITD 抑制力极强，但对 TKD 无效。QuANTUM-First 证实其联合化疗在一线治疗中的获益。需监测 QT间期延长。
索拉非尼 (Sorafenib)	II 型 / 第一代	常用于移植后维持治疗，尽管是超适应症使用，但多项研究显示可降低移植后复发率。

耐药机制与未来挑战

FLT3 抑制剂面临的主要挑战是耐药。

• 继发性激酶突变：
  使用 II 型抑制剂（奎扎替尼）后，常见 D835 突变涌现。使用 I 型抑制剂（吉瑞替尼）后，可能出现“看门人”突变 F691L，该突变阻碍了药物的结合，目前仍是临床难点。
• 旁路激活：
  肿瘤细胞可能通过激活 RAS/MAPK 或上调其他激酶（如 AXL）来绕过 FLT3 抑制。联合使用 BCL-2 抑制剂（维奈克拉）是目前克服耐药的主要策略。

       学术参考文献与权威点评
       

[1] Nakao M, Yokota S, Iwai T, et al. (1996). Internal tandem duplication of the flt3 gene found in acute myeloid leukemia. Leukemia. 1996;10(12):1911-1918.
[学术点评]：发现之源。首次报道了 FLT3-ITD 突变，揭示了 AML 中这一最常见且具有预后意义的分子异常，奠定了后续靶向治疗的基础。

[2] Stone RM, Mandrekar SJ, Sanford BL, et al. (2017). Midostaurin plus Chemotherapy for Acute Myeloid Leukemia with a FLT3 Mutation. New England Journal of Medicine. 2017;377(5):454-464.
[学术点评]：RATIFY 研究。具有里程碑意义的 III 期试验，证实米多斯莫联合化疗可显著延长 FLT3 突变 AML 患者的总生存期，促成了首个 FLT3 抑制剂的获批。

[3] Perl AE, Martinelli G, Cortes JE, et al. (2019). Gilteritinib or Chemotherapy for Relapsed or Refractory FLT3-Mutated AML. New England Journal of Medicine. 2019;381(18):1728-1740.
[学术点评]：ADMIRAL 研究。确立了第二代 I 型抑制剂吉瑞替尼作为复发/难治性 FLT3 突变 AML 的新标准治疗，证明单药治疗优于挽救性化疗。

[4] Erba HP, Montesinos P, Kim HJ, et al. (2023). Quizartinib plus chemotherapy in newly diagnosed patients with FLT3-internal-tandem-duplication-positive acute myeloid leukaemia (QuANTUM-First): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. The Lancet. 2023;401(10388):1571-1583.
[学术点评]：QuANTUM-First 研究。证实了第二代 II 型抑制剂奎扎替尼在一线治疗中的生存获益，特别是对 ITD 突变患者的强效抑制。

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