“ERBB 受体家族”的版本间的差异

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         <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
 
         <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
             <strong>[[ERBB 受体家族]]</strong>(<strong>[[ERBB Receptor Family]]</strong>)是一组进化上高度保守的 <strong>[[受体酪氨酸激酶]]</strong>(RTK),包括 <strong>[[EGFR]]</strong>(ERBB1/HER1)、<strong>[[HER2]]</strong>(ERBB2)、<strong>[[HER3]]</strong>(ERBB3)和 <strong>[[HER4]]</strong>(ERBB4)。该家族成员通过与其配体(如 <strong>[[EGF]]</strong><strong>[[调蛋白]]</strong>)结合并形成 <strong>[[同源或异源二聚体]]</strong>,激活胞内复杂的信号网络(如 <strong>[[MAPK]]</strong>、<strong>[[PI3K/AKT]]</strong>),从而调节细胞的增殖、分化、迁移和存活。<strong>[[ERBB 家族]]</strong> 的异常激活(包括基因扩增、突变及配体过表达)是驱动 <strong>[[非小细胞肺癌]]</strong><strong>[[乳腺癌]]</strong> <strong>[[结直肠癌]]</strong> 等多种恶性肿瘤的关键机制,也是当前肿瘤靶向治疗中最成熟的靶点群。
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             <strong>[[ERBB 受体家族]]</strong>(<strong>[[ERBB Receptor Family]]</strong>)是一组进化上高度保守的 <strong>[[受体酪氨酸激酶]]</strong>(RTK),由 <strong>[[EGFR]]</strong>(HER1)、<strong>[[HER2]]</strong><strong>[[HER3]]</strong> <strong>[[HER4]]</strong> 四个成员组成。该家族通过配体诱导的 <strong>[[受体二聚化]]</strong> 启动胞内信号级联反应,是调节细胞生长、存活及分化的核心中枢。<strong>[[ERBB 家族]]</strong> 的功能异常(如基因扩增或激酶域突变)与包括 <strong>[[乳腺癌]]</strong>、<strong>[[肺癌]]</strong> <strong>[[结直肠癌]]</strong> 在内的多种恶性肿瘤密切相关。作为精准医疗最成功的靶点群之一,针对该家族的治疗已形成由单抗、<strong>[[ADC 药物]]</strong> <strong>[[TKI]]</strong> 构成的成熟体系。
 
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     <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 320px; float: right; margin: 0 0 25px 25px; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;">
 
          
 
          
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         <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;">
             <div style="font-size: 1.1em; font-weight: bold; letter-spacing: 1px;">ERBB 受体家族</div>
+
             <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">ERBB 受体家族</div>
             <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.8; margin-top: 2px;">HER Family · 点击展开</div>
+
             <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px;">HER Family · 点击展开</div>
 
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         </div>
 
          
 
          
 
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             <div style="padding: 20px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
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             <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
                 <div style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1; border-radius: 4px; background: #fff; display: inline-block;">
+
                 <div style="padding: 10px; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; background: #fff; display: inline-block;">
                     <div style="width: 120px; height: 80px; background-color: #f1f5f9; display: flex; align-items: center; justify-content: center; color: #94a3b8; font-size: 0.8em; padding: 10px;">[[RTK]] [[Class]] I [[Family]]</div>
+
                     <div style="width: 140px; height: 90px; background-color: #f1f5f9; display: flex; align-items: center; justify-content: center; color: #94a3b8; font-size: 0.8em; padding: 10px;">[[RTK]] [[Class]] I [[Family]]</div>
 
                 </div>
 
                 </div>
 +
                <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">受体酪氨酸激酶家族</div>
 
             </div>
 
             </div>
  
 
             <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
 
             <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;">
 
                 <tr>
 
                 <tr>
                     <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 45%;">成员数量</th>
+
                     <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 45%;">成员组成</th>
                     <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">4 (ERBB1-4)</td>
+
                     <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">ERBB1, 2, 3, 4</td>
 
                 </tr>
 
                 </tr>
 
                 <tr>
 
                 <tr>
                     <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">激酶类型</th>
+
                     <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">[[Entrez ID]] (EGFR)</th>
                     <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">[[酪氨酸激酶]]</td>
+
                     <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">1956</td>
 
                 </tr>
 
                 </tr>
 
                 <tr>
 
                 <tr>
                     <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">关键配体</th>
+
                     <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">[[UniProt ID]] (HER2)</th>
                     <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">[[EGF]], [[TGF-α]], [[NRG]]</td>
+
                     <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">P04626</td>
 
                 </tr>
 
                 </tr>
 
                 <tr>
 
                 <tr>
                     <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">无激酶活性成员</th>
+
                     <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">结构特征</th>
                     <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">[[HER3]]</td>
+
                     <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">胞外/跨膜/激酶域</td>
 
                 </tr>
 
                 </tr>
 
                 <tr>
 
                 <tr>
                     <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">无配体成员</th>
+
                     <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">信号轴</th>
                     <td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">[[HER2]]</td>
+
                     <td style="padding: 10px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">[[MAPK]], [[PI3K]]</td>
 
                 </tr>
 
                 </tr>
 
                 <tr>
 
                 <tr>
                     <th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">下游通路</th>
+
                     <th style="text-align: left; padding: 10px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">突变高发</th>
                     <td style="padding: 8px 12px;">[[MAPK]], [[PI3K]], [[JAK]]</td>
+
                     <td style="padding: 10px 12px;">肺癌、乳腺癌、胃癌</td>
 
                 </tr>
 
                 </tr>
 
             </table>
 
             </table>
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     </div>
 
     </div>
  
     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #000000; padding: 10px 18px; border-radius: 0 4px 4px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #000000; font-weight: bold;">分子机制:二聚化介导的跨膜信号转导</h2>
+
     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #000000; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #000000; font-weight: bold;">分子机制:二聚化引发的磷酸化级联</h2>
 
     <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
 
     <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
         <strong>[[ERBB 家族]]</strong> 的信号转导遵循一个精密的“配体-受体-效应”模型,其核心在于受体间的相互协作:
+
         <strong>[[ERBB 家族]]</strong> 的信号转导依赖于受体间的相互作用,其过程具有高度的结构特异性:
 
     </p>
 
     </p>
 
      
 
      
 
     <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
 
     <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>受体二聚化逻辑:</strong>  
+
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>受体构象开关:</strong> 除了 <strong>[[HER2]]</strong> 处于永久开放构象外,其他成员(EGFR、HER3/4)在静息态下处于折叠闭合状态。配体结合后诱导结构重排,暴露 <strong>[[二聚化臂]]</strong>。</li>
            除 <strong>[[HER2]]</strong> 外,其他成员在未结合配体时处于闭合状态。配体结合诱导受体构象改变并暴露 <strong>[[二聚化臂]]</strong>。<strong>[[HER2]]</strong> 由于其胞外结构域始终处于类似“激活”的开放构象,是该家族中最重要的 <strong>[[异源二聚化]]</strong> 伙伴。</li>
+
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>同源与异源二聚化:</strong> 两个受体分子结合形成二聚体。其中,<strong>[[HER2:HER3]]</strong> 异源二聚体被认为是信号强度最高、致癌能力最强的组合,因为 HER3 提供了多个 <strong>[[PI3K]]</strong> 招募位点。</li>
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>HER3 的特殊角色:</strong> <strong>[[HER3]]</strong> 缺乏内源性激酶活性(Kinase-dead),但它拥有多个 <strong>[[PI3K]]</strong> 结合位点。当其与 <strong>[[HER2]]</strong> 形成异源二聚体时,能产生最强效的 <strong>[[PI3K/AKT]]</strong> 促存活信号。</li>
+
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>反式自动磷酸化:</strong> 二聚体内部的 <strong>[[酪氨酸激酶]]</strong> 相互磷酸化胞内段的残基,从而招募下游接头蛋白(如 <strong>[[Grb2]]</strong><strong>[[SOS]]</strong>),启动 <strong>[[RAS/MAPK]]</strong>(促进增殖)和 <strong>[[PI3K/AKT]]</strong>(抑制凋亡)通路。</li>
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>反式自动磷酸化:</strong> 二聚化后,两个受体的激酶域相互靠近并发生 <strong>[[磷酸化]]</strong>,为下游含有 <strong>[[SH2]]</strong> <strong>[[PTB]]</strong> 结构域的接头蛋白提供停靠位点。</li>
 
 
     </ul>
 
     </ul>
  
     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #000000; padding: 10px 18px; border-radius: 0 4px 4px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #000000; font-weight: bold;">临床图谱:ERBB 家族成员特征对比</h2>
+
     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #000000; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #000000; font-weight: bold;">临床矩阵:ERBB 家族成员特征对比</h2>
 
     <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto;">
 
     <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto;">
 
         <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.9em; text-align: left;">
 
         <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.9em; text-align: left;">
 
             <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #000000;">
 
             <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #000000;">
                 <th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; width: 20%;">成员 (Alias)</th>
+
                 <th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; width: 22%;">成员名称</th>
                 <th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">典型变异类型</th>
+
                 <th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">典型配体</th>
                 <th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">主导瘤种</th>
+
                 <th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">临床关联</th>
                 <th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">代表性靶向药</th>
+
                 <th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">代表性药物</th>
 
             </tr>
 
             </tr>
 
             <tr>
 
             <tr>
 
                 <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[EGFR]] (HER1)</td>
 
                 <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[EGFR]] (HER1)</td>
                 <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">19-del, L858R 点突变</td>
+
                 <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">[[EGF]], [[TGF-α]]</td>
                 <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">[[肺腺癌]], [[胶质瘤]]</td>
+
                 <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">[[非小细胞肺癌]]突变</td>
                 <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">[[奥希替尼]], [[西妥昔单抗]]</td>
+
                 <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">[[吉非替尼]], [[奥希替尼]]</td>
 
             </tr>
 
             </tr>
 
             <tr>
 
             <tr>
 
                 <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[HER2]] (ERBB2)</td>
 
                 <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[HER2]] (ERBB2)</td>
                 <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">基因扩增, 蛋白过表达</td>
+
                 <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">(孤儿受体,无配体)</td>
                 <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">[[乳腺癌]], [[胃癌]]</td>
+
                 <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">[[乳腺癌]]基因扩增</td>
 
                 <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">[[曲妥珠单抗]], [[DS-8201]]</td>
 
                 <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">[[曲妥珠单抗]], [[DS-8201]]</td>
 
             </tr>
 
             </tr>
 
             <tr>
 
             <tr>
 
                 <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[HER3]] (ERBB3)</td>
 
                 <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[HER3]] (ERBB3)</td>
                 <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">作为代偿通路过表达</td>
+
                 <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">[[调蛋白]] (NRG)</td>
                 <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">多种 [[耐药性肿瘤]]</td>
+
                 <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">介导靶向治疗[[耐药]]</td>
 
                 <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">[[Patritumab Deruxtecan]]</td>
 
                 <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">[[Patritumab Deruxtecan]]</td>
 
             </tr>
 
             </tr>
 
             <tr>
 
             <tr>
 
                 <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[HER4]] (ERBB4)</td>
 
                 <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[HER4]] (ERBB4)</td>
                 <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">少见突变</td>
+
                 <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">[[NRG]], [[Betacellulin]]</td>
                 <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">[[黑色素瘤]] </td>
+
                 <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">[[黑色素瘤]]、心脏发育</td>
 
                 <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">泛 HER 抑制剂</td>
 
                 <td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">泛 HER 抑制剂</td>
 
             </tr>
 
             </tr>
第98行: 第98行:
 
     </div>
 
     </div>
  
     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #000000; padding: 10px 18px; border-radius: 0 4px 4px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #000000; font-weight: bold;">治疗策略:全家族靶向与耐药管理</h2>
+
     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #000000; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #000000; font-weight: bold;">治疗策略:垂直与横向阻断</h2>
 
     <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
 
     <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>垂直抑制策略:</strong> 针对特定成员进行高选择性抑制(如 <strong>[[奥希替尼]]</strong> 针对 EGFR 突变)。</li>
+
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>垂直打击(TKI):</strong> 应用小分子抑制剂占据激酶域的 <strong>[[ATP 结合口袋]]</strong>。从第一代可逆性 TKI 到第三代(如 <strong>[[奥希替尼]]</strong>)不可逆结合,显著克服了 <strong>[[T790M]]</strong> 等耐药突变。</li>
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>泛 HER 抑制:</strong> 使用不可逆小分子 <strong>[[TKI]]</strong>(如 <strong>[[阿法替尼]]</strong><strong>[[吡罗替尼]]</strong>)同时阻断家族多个成员,以防止通过异源二聚化产生的信号逃逸。</li>
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         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>横向阻断(双单抗):</strong> 采用不同表位的单抗(如 <strong>[[曲妥珠单抗]]</strong> + <strong>[[帕妥珠单抗]]</strong>)同时封锁受体二聚化,切断代偿通路。</li>
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>克服跨家族耐药:</strong> 当 EGFR 抑制剂产生耐药时,往往伴随 <strong>[[HER2]]</strong> <strong>[[HER3]]</strong> 的代偿性上调,此时需采用 <strong>[[联合靶向]]</strong> 方案。</li>
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         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>新型 ADC 渗透:</strong> <strong>[[德曲妥珠单抗]]</strong>(T-DXd)利用家族成员的高表达进行精准内吞并释放毒素,在 <strong>[[HER2 低表达]]</strong> 人群中获得巨大突破。</li>
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>ADC 的精准打击:</strong> 新型 <strong>[[ADC 药物]]</strong>(如针对 HER3 的 <strong>[[U3-1402]]</strong>)利用受体介导的 <strong>[[内吞作用]]</strong> 递送载荷,突破了单纯激酶抑制的限制。</li>
 
 
     </ul>
 
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     <div style="margin: 40px 0; border: 1.2px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; padding: 25px; background-color: #ffffff;">
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     <div style="margin: 40px 0; border: 1.2px solid #e2e8f0; border-radius: 10px; padding: 25px; background-color: #ffffff;">
         <h3 style="margin-top: 0; color: #000000; font-size: 1.15em; margin-bottom: 15px; border-bottom: 2px solid #000000; display: inline-block; padding-bottom: 5px;">关键相关概念</h3>
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         <h3 style="margin-top: 0; color: #000000; font-size: 1.15em; margin-bottom: 20px; border-bottom: 2px solid #000000; display: inline-block; padding-bottom: 5px;">关键相关概念</h3>
         <div style="display: flex; flex-direction: column; gap: 10px; font-size: 0.95em;">
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         <div style="display: flex; flex-direction: column; gap: 12px; font-size: 0.95em;">
             <div style="color: #334155;"><strong>[[异源二聚化]]</strong>:不同家族成员配对,能产生比同源二聚化更样化且持久的信号。</div>
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             <div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[孤儿受体]]</strong>:特指 HER2,由于不存在结合它的特异性配体,它必须通过与其他成员形成异源二聚体发挥作用。</div>
             <div style="color: #334155;"><strong>[[孤儿受体]]</strong>:特指 HER2,因目前未发现结合它的天然配体而得名。</div>
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             <div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[HER3 逃逸]]</strong>:肿瘤在受到 EGFR 或 HER2 抑制时,常通过上调 HER3 来维持 PI3K 信号,是重要的耐药机制。</div>
             <div style="color: #334155;"><strong>[[调蛋白]]</strong> (Neuregulin):结合 HER3 和 HER4 的关键配体,诱导其发生二聚化。</div>
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             <div style="color: #334155;"><strong style="color: #1e40af;">[[ADCC]]</strong>:单抗类药物通过募集免疫细胞杀伤肿瘤的协同效应。</div>
 
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     <div style="font-size: 0.9em; line-height: 1.7; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2px solid #000000; padding-top: 20px;">
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     <div style="font-size: 0.9em; line-height: 1.7; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2.5px solid #000000; padding-top: 25px; text-align: left;">
         <span style="font-weight: bold; color: #000000;">学术参考文献</span>
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         <span style="color: #000000; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span>
         <p style="margin: 8px 0;">[1] <strong>Hynes NE, Lane HA. (2005).</strong> <em>ERBB receptors and cancer: the complexity of therapeutic targeting.</em> <strong>[[Nature Reviews Cancer]]</strong>.<br><span style="color: #64748b;">[学术点评]:该项 [Academic Review] 系统论述了家族成员间协同作用对癌症进展及治疗耐药的影响。</span></p>
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         <p style="margin: 8px 0;">[2] <strong>Yarden Y, Pines G. (2012).</strong> <em>The ERBB network: at last, cancer therapy meets systems biology.</em> <strong>[[Nature Reviews Cancer]]</strong>.<br><span style="color: #64748b;">[学术点评]:详述了 ERBB 家族作为信号网络的系统生物学特征。</span></p>
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         <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
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            [1] <strong>Hynes NE, Lane HA. (2005).</strong> <em>ERBB receptors and cancer: the complexity of therapeutic targeting.</em> <strong>[[Nature Reviews Cancer]]</strong>.<br>
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            <span style="color: #475569;">[学术点评][Academic Review] 级文献。系统性地阐述了家族各成员在信号网格中的协同作用及临床干预逻辑。</span>
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         <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
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            [2] <strong>Yarden Y, Pines G. (2012).</strong> <em>The ERBB network: at last, cancer therapy meets systems biology.</em> <strong>[[Nature Reviews Cancer]]</strong>.<br>
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            <span style="color: #475569;">[学术点评]:详述了基于系统生物学视角下 ERBB 家族的治疗策略演进。</span>
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         <div style="background-color: #000000; color: #ffffff; padding: 8px 15px; font-weight: bold;">ERBB 家族知识图谱导航</div>
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         <div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: left; border-bottom: 1px solid #dbeafe;">
         <table style="width: 100%; border-collapse: collapse;">
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            ERBB 受体家族 · 知识图谱导航
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                 <td style="width: 100px; background-color: #f8fafc; padding: 10px; font-weight: 600;">核心成员</td>
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                 <td style="padding: 10px;">[[EGFR]] • [[HER2]] • [[HER3]] • [[HER4]]</td>
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                 <td style="width: 100px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 15px; text-align: left; vertical-align: middle;">核心成员</td>
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                 <td style="padding: 10px 15px; color: #334155; text-align: left;">[[EGFR]] • [[HER2]] • [[HER3]] • [[HER4]] • [[受体二聚化]]</td>
 
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                 <td style="width: 100px; background-color: #f8fafc; padding: 10px; font-weight: 600;">信号通路</td>
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                 <td style="width: 100px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 15px; text-align: left; vertical-align: middle;">下游效应</td>
                 <td style="padding: 10px;">[[PI3K/AKT]] • [[MAPK/ERK]] • [[PLCγ/PKC]] • [[STAT3]]</td>
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                 <td style="padding: 10px 15px; color: #334155; text-align: left;">[[PI3K/AKT]] • [[RAS/MAPK]] • [[JAK/STAT]] • [[细胞周期调控]]</td>
 
             </tr>
 
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             <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
                 <td style="width: 100px; background-color: #f8fafc; padding: 10px; font-weight: 600;">治疗手段</td>
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                 <td style="width: 100px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 15px; text-align: left; vertical-align: middle;">治疗手段</td>
                 <td style="padding: 10px;">[[单克隆抗体]] • [[小分子 TKI]] • [[ADC 药物]] • [[泛 HER 抑制剂]]</td>
+
                 <td style="padding: 10px 15px; color: #334155; text-align: left;">[[曲妥珠单抗]] • [[奥希替尼]] • [[德曲妥珠单抗]] • [[吡罗替尼]]</td>
 
             </tr>
 
             </tr>
 
         </table>
 
         </table>

2026年1月20日 (二) 14:47的最新版本

ERBB 受体家族ERBB Receptor Family)是一组进化上高度保守的 受体酪氨酸激酶(RTK),由 EGFR(HER1)、HER2HER3HER4 四个成员组成。该家族通过配体诱导的 受体二聚化 启动胞内信号级联反应,是调节细胞生长、存活及分化的核心中枢。ERBB 家族 的功能异常(如基因扩增或激酶域突变)与包括 乳腺癌肺癌结直肠癌 在内的多种恶性肿瘤密切相关。作为精准医疗最成功的靶点群之一,针对该家族的治疗已形成由单抗、ADC 药物TKI 构成的成熟体系。

ERBB 受体家族
HER Family · 点击展开

分子机制:二聚化引发的磷酸化级联

ERBB 家族 的信号转导依赖于受体间的相互作用,其过程具有高度的结构特异性:

  • 受体构象开关: 除了 HER2 处于永久开放构象外,其他成员(EGFR、HER3/4)在静息态下处于折叠闭合状态。配体结合后诱导结构重排,暴露 二聚化臂
  • 同源与异源二聚化: 两个受体分子结合形成二聚体。其中,HER2:HER3 异源二聚体被认为是信号强度最高、致癌能力最强的组合,因为 HER3 提供了多个 PI3K 招募位点。
  • 反式自动磷酸化: 二聚体内部的 酪氨酸激酶 相互磷酸化胞内段的残基,从而招募下游接头蛋白(如 Grb2SOS),启动 RAS/MAPK(促进增殖)和 PI3K/AKT(抑制凋亡)通路。

临床矩阵:ERBB 家族成员特征对比

成员名称 典型配体 临床关联 代表性药物
EGFR (HER1) EGF, TGF-α 非小细胞肺癌突变 吉非替尼, 奥希替尼
HER2 (ERBB2) (孤儿受体,无配体) 乳腺癌基因扩增 曲妥珠单抗, DS-8201
HER3 (ERBB3) 调蛋白 (NRG) 介导靶向治疗耐药 Patritumab Deruxtecan
HER4 (ERBB4) NRG, Betacellulin 黑色素瘤、心脏发育 泛 HER 抑制剂

治疗策略:垂直与横向阻断

  • 垂直打击(TKI): 应用小分子抑制剂占据激酶域的 ATP 结合口袋。从第一代可逆性 TKI 到第三代(如 奥希替尼)不可逆结合,显著克服了 T790M 等耐药突变。
  • 横向阻断(双单抗): 采用不同表位的单抗(如 曲妥珠单抗 + 帕妥珠单抗)同时封锁受体二聚化,切断代偿通路。
  • 新型 ADC 渗透: 德曲妥珠单抗(T-DXd)利用家族成员的高表达进行精准内吞并释放毒素,在 HER2 低表达 人群中获得巨大突破。

关键相关概念

孤儿受体:特指 HER2,由于不存在结合它的特异性配体,它必须通过与其他成员形成异源二聚体发挥作用。
HER3 逃逸:肿瘤在受到 EGFR 或 HER2 抑制时,常通过上调 HER3 来维持 PI3K 信号,是重要的耐药机制。
ADCC:单抗类药物通过募集免疫细胞杀伤肿瘤的协同效应。
       学术参考文献与权威点评
       

[1] Hynes NE, Lane HA. (2005). ERBB receptors and cancer: the complexity of therapeutic targeting. Nature Reviews Cancer.
[学术点评]:[Academic Review] 级文献。系统性地阐述了家族各成员在信号网格中的协同作用及临床干预逻辑。

[2] Yarden Y, Pines G. (2012). The ERBB network: at last, cancer therapy meets systems biology. Nature Reviews Cancer.
[学术点评]:详述了基于系统生物学视角下 ERBB 家族的治疗策略演进。

           ERBB 受体家族 · 知识图谱导航
核心成员 EGFRHER2HER3HER4受体二聚化
下游效应 PI3K/AKTRAS/MAPKJAK/STAT细胞周期调控
治疗手段 曲妥珠单抗奥希替尼德曲妥珠单抗吡罗替尼