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| | == 分子机制 == | | == 分子机制 == |
| − | | + | [Image of MET exon 14 skipping molecular mechanism] |
| | MET ex14 跳跃突变的致癌机制非常独特，属于“蛋白代谢异常”。 | | MET ex14 跳跃突变的致癌机制非常独特，属于“蛋白代谢异常”。 |
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| | | '''[[卡马替尼]]'''<br>(Capmatinib) | | | '''[[卡马替尼]]'''<br>(Capmatinib) |
| | | Tabrecta | | | Tabrecta |
| − | | [[诺华]] | + | | [[诺华 |
| − | | style="text-align: left;" | * FDA 首个获批药物。<br>* 客观缓解率 (ORR) 较高 (约68%)。
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| − | |-
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| − | | '''[[特泊替尼]]'''<br>(Tepotinib)
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| − | | Tepmetko
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| − | | [[默克]]
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| − | | style="text-align: left;" | * 全球首个获批 (日本)。<br>* 一天一次口服，长半衰期。
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| − | |}
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| − | == 市场与可及性 (2025年参考) ==
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| − | 截至 2025 年，多款 MET 抑制剂已纳入中国医保目录，显著降低了患者负担。以下价格数据仅供参考，具体以当地医院或药房报价为准。
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| − | {| class="wikitable" style="font-size: 85%; margin: 1em auto; width: 98%;"
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| − | |+ '''国内上市 MET 抑制剂价格与医保政策一览 (2025)'''
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| − | ! style="background:#e6e6e6; width: 20%;" | 药品名称
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| − | ! style="background:#e6e6e6; width: 35%;" | 参考价格 (元/盒)
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| − | ! style="background:#e6e6e6; width: 45%;" | 医保与援助政策
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| − | |-
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| − | | '''[[赛沃替尼]]'''<br>(沃瑞沙)
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| − | | '''5,289.9'''<br><span style="font-size:90%; color:#666;">(200mg*21片，医保前)</span>
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| − | | style="text-align: left;" | * '''纳入医保''' (限含铂化疗后进展/不耐受)。<br>* 医保报销后自付比例大幅降低。
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| − | | '''[[谷美替尼]]'''<br>(海益坦)
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| − | | '''2,400 - 5,289'''<br><span style="font-size:90%; color:#666;">(视规格而定)</span>
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| − | | style="text-align: left;" | * '''纳入医保''' (限局部晚期或转移性)。<br>* 200mg规格约 5289元；50mg规格约 2400元。
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| − | | '''[[卡马替尼]]'''<br>(Tabrecta)
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| − | | '''14,280'''<br><span style="font-size:90%; color:#666;">(医保后价格，原价3.8万)</span>
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| − | | style="text-align: left;" | * '''纳入医保'''。<br>* 报销比例通常为 70%-80%。<br>* 患者自付约 20%-30%。
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| − | | '''[[特泊替尼]]'''<br>(Tepmetko)
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| − | | '''3,000 - 5,000'''<br><span style="font-size:90%; color:#666;">(30片/盒)</span>
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| − | | style="text-align: left;" | * '''纳入医保''' (限局部晚期或转移性)。<br>* 价格根据地区政策略有波动。
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| − | |-
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| − | | '''[[伯瑞替尼]]'''<br>(万比锐)
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| − | | '''20,400'''<br><span style="font-size:90%; color:#666;">(自费)</span>
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| − | | style="text-align: left;" | * '''暂未纳入医保'''，需全额自费。<br>* 可申请“迈锐新生”患者援助项目 (PAP) 以减轻负担。
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| − | |}
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| − | <div style="font-size:85%; color:#666; padding:5px; background-color:#f9f9f9; border:1px solid #eee;">'''注：''' 医保报销比例受地区政策影响，规格差异会导致单盒价格不同，建议咨询医生选择最适合的方案。</div>
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| − | == 检测方法 ==
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| − | 由于 MET ex14 跳跃突变发生在 mRNA 剪接水平，DNA 和 RNA 检测均可，但各有优劣。
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| − | * '''RNA-NGS (二代测序)：''' 是检测的'''金标准'''。直接检测融合或跳跃的转录本，敏感性最高，不易漏检。
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| − | * '''DNA-NGS：''' 临床最常用。但如果突变位点位于内含子深处，DNA 测序可能会漏检（假阴性）。
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| − | * '''IHC (免疫组化)：''' 仅检测 MET 蛋白表达（过表达），不能确诊 ex14 跳跃，仅作初筛，特异性差。
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| − | == 获得性耐药 ==
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| − | 与其他靶向药一样，患者在使用 MET 抑制剂后最终会产生耐药。
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| − | * '''旁路激活：''' 扩增 EGFR、KRAS 等其他致癌基因。
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| − | * '''二次突变：''' MET 激酶结构域内发生新的突变（如 D1228, Y1230），阻碍药物结合。
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| − | == 历史沿革 ==
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| − | * '''2003年：''' 首次在肺癌样本中发现 MET 14号外显子缺失。
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| − | * '''2015年：''' 《自然-医学》发文明确 MET ex14 是肺癌的独立驱动基因，且对克唑替尼敏感。
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| − | * '''2020年：''' FDA 批准卡马替尼，开启了 MET ex14 精准治疗时代。
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| − | * '''2021年：''' 中国批准赛沃替尼，填补了国内该领域的空白。
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| − | == 参见 ==
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| − | * [[非小细胞肺癌]] (NSCLC)
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| − | * [[c-Met]] (肝细胞生长因子受体)
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| − | * [[靶向治疗]]
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| − | * [[泛素化]]
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| − | == 参考文献 ==
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| − | <references />
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| − | <div style="border:1px solid #a2a9b1; background-color:#f8f9fa; padding:10px; margin-top:20px; font-size:90%;"><div style="text-align:center; font-weight:bold; background-color:#eaecf0; padding:5px; margin-bottom:5px;">[[肺癌]] · 驱动基因导航</div><div style="line-height:1.6em; text-align:center;">'''常见突变：''' [[EGFR突变|EGFR]] · [[KRAS突变|KRAS]] · [[ALK融合基因|ALK]] · [[ROS1融合基因|ROS1]]<br>'''少见突变：''' [[MET ex14 跳跃突变|MET ex14]] · [[RET融合基因|RET]] · [[BRAF突变|BRAF V600E]] · [[NTRK融合基因|NTRK]]<br>'''相关药物：''' [[赛沃替尼]] · [[奥希替尼]] · [[阿莱替尼]] · [[贝伐珠单抗]]</div></div>
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| − | [[Category:肿瘤学]]
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| − | [[Category:肺癌]]
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| − | [[Category:基因突变]]
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| − | [[Category:靶向药物]]
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MET 14号外显子跳跃突变
240px
突变导致 MET 受体无法降解（示意图） |
| 英文全称 |
MET exon 14 skipping |
|---|
| 突变类型 |
剪接变异 (Splicing mutation) |
|---|
| 涉及基因 |
MET 原癌基因 |
|---|
| 核心后果 |
丢失 c-Cbl 结合位点
(受体降解受阻) |
|---|
| 主要癌种 |
非小细胞肺癌 (NSCLC) |
|---|
| 发生率 |
肺腺癌 (3-4%)
肺肉瘤样癌 (~30%) |
|---|
| 靶向药物 |
赛沃替尼、卡马替尼、特泊替尼、谷美替尼 |
|---|
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MET 14号外显子跳跃突变（英文：MET exon 14 skipping，简称 MET ex14），是 MET 基因发生的一种特殊类型的突变。
这种突变并非直接改变蛋白质的活性中心，而是导致 MET mRNA 在剪接过程中“跳过”了第 14 号外显子。这一缺失使得 MET 蛋白丢失了关键的**负调控结构域**，导致 MET 蛋白无法被降解，从而在细胞表面过度积累并持续激活下游致癌信号。它是非小细胞肺癌 (NSCLC) 重要的驱动基因之一，也是目前临床上明确的治疗靶点[1]。
分子机制
[Image of MET exon 14 skipping molecular mechanism]
MET ex14 跳跃突变的致癌机制非常独特，属于“蛋白代谢异常”。
- 正常情况：
- MET 基因的第 14 号外显子编码一个位于细胞膜内的“近膜结构域” (Juxtamembrane domain)。
- 该结构域包含一个关键的酪氨酸位点 (Y1003)。
- 当 MET 完成信号传导后，E3 泛素连接酶 c-Cbl 会识别并结合 Y1003，给 MET 打上“泛素标签”，送入溶酶体进行降解（负反馈调节）。
- 突变情况 (ex14 skipping)：
- 由于 DNA层面的剪接位点突变，转录出的 mRNA 丢失了第 14 号外显子。
- 翻译出的 MET 蛋白缺乏 Y1003 位点。
- 后果： c-Cbl 无法结合，MET 无法被泛素化降解。MET 蛋白在细胞表面大量堆积，持续发送生长信号，导致肿瘤发生。
流行病学
MET ex14 跳跃突变在肺癌中的发生率与著名的 ALK 重排相当，是独立的致癌驱动因素。
- 非小细胞肺癌 (NSCLC)： 总体发生率约为 3% - 4%。
- 肺肉瘤样癌 (PSC)： 发生率高达 20% - 30%。这是一种预后极差的肺癌亚型，MET ex14 是其最重要的治疗靶点。
- 人群特征： 多见于高龄患者（中位年龄 >70岁），且不吸烟人群和吸烟人群均可发生（这点不同于 EGFR 突变）。
靶向治疗药物
针对 MET ex14 跳跃突变，主要使用高选择性的 MET 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)。
已获批药物对比
全球及中国主要获批的 MET ex14 抑制剂
| 通用名
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商品名
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研发企业
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特点与地位
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赛沃替尼
(Savolitinib)
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沃瑞沙
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和黄医药
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* 中国首个获批的特异性 MET 抑制剂。
* 高选择性 Type Ib 抑制剂。
* 脑转移控制良好。
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谷美替尼
(Glumetinib)
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海益坦
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海和药物
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* 中国自主研发。
* 2023年获 NMPA 批准上市。
* 强效高选择性。
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伯瑞替尼
(Bozitinib)
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万比锐
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浦润奥生物
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* 2023年底获批。
* 对脑转移患者有较好疗效。
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卡马替尼
(Capmatinib)
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Tabrecta
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[[诺华
|
- ↑ Drilon A, Clark JW, Weiss J, et al. Antitumor activity of crizotinib in lung cancers harboring a MET exon 14 alteration. Nat Med. 2020;26(1):47-51.
