“MET ex14 跳跃突变”的版本间的差异

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== 检测方法 ==
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== 市场与可及性 (2025年参考) ==
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由于 MET ex14 跳跃突变发生在 mRNA 剪接水平，DNA 和 RNA 检测均可，但各有优劣。
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截至 2025 年，多款 MET 抑制剂已纳入中国医保目录，显著降低了患者负担。以下价格数据仅供参考，具体以当地医院或药房报价为准。
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* '''RNA-NGS (二代测序)：''' 是检测的'''金标准'''。直接检测融合或跳跃的转录本，敏感性最高，不易漏检。
 
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* '''DNA-NGS：''' 临床最常用。但如果突变位点位于内含子深处，DNA 测序可能会漏检（假阴性）。
 
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* '''IHC (免疫组化)：''' 仅检测 MET 蛋白表达（过表达），不能确诊 ex14 跳跃，仅作初筛，特异性差。
 
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== 获得性耐药 ==
 
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与其他靶向药一样，患者在使用 MET 抑制剂后最终会产生耐药。
 
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* '''旁路激活：''' 扩增 EGFR、KRAS 等其他致癌基因。
 
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* '''二次突变：''' MET 激酶结构域内发生新的突变（如 D1228, Y1230），阻碍药物结合。
 
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== 历史沿革 ==
 
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* '''2003年：''' 首次在肺癌样本中发现 MET 14号外显子缺失。
 
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* '''2015年：''' 《自然-医学》发文明确 MET ex14 是肺癌的独立驱动基因，且对克唑替尼敏感。
 
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* '''2020年：''' FDA 批准卡马替尼，开启了 MET ex14 精准治疗时代。
 
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* '''2021年：''' 中国批准赛沃替尼，填补了国内该领域的空白。
 
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== 参见 ==
 
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* [[非小细胞肺癌]] (NSCLC)
 
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* [[c-Met]] (肝细胞生长因子受体)
 
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* [[靶向治疗]]
 
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* [[泛素化]]
 
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== 参考文献 ==
 
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<references />
 
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<div style="border:1px solid #a2a9b1; background-color:#f8f9fa; padding:10px; margin-top:20px; font-size:90%;"><div style="text-align:center; font-weight:bold; background-color:#eaecf0; padding:5px; margin-bottom:5px;">[[肺癌]] · 驱动基因导航</div><div style="line-height:1.6em; text-align:center;">'''常见突变：''' [[EGFR突变|EGFR]] · [[KRAS突变|KRAS]] · [[ALK融合基因|ALK]] · [[ROS1融合基因|ROS1]]<br>'''少见突变：''' [[MET ex14 跳跃突变|MET ex14]] · [[RET融合基因|RET]] · [[BRAF突变|BRAF V600E]] · [[NTRK融合基因|NTRK]]<br>'''相关药物：''' [[赛沃替尼]] · [[奥希替尼]] · [[阿莱替尼]] · [[贝伐珠单抗]]</div></div>
 
  
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[[Category:肿瘤学]]
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{| class="wikitable" style="font-size: 85%; margin: 1em auto; width: 98%;"
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[[Category:肺癌]]
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|+ '''国内上市 MET 抑制剂
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[[Category:基因突变]]
 
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[[Category:靶向药物]]
 

2025年12月24日 (三) 12:04的版本


MET 14号外显子跳跃突变
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突变导致 MET 受体无法降解（示意图）
英文全称 MET exon 14 skipping
突变类型 剪接变异 (Splicing mutation)
涉及基因 MET 原癌基因
核心后果 丢失 c-Cbl 结合位点
(受体降解受阻)
主要癌种 非小细胞肺癌 (NSCLC)
发生率 肺腺癌 (3-4%)
肺肉瘤样癌 (~30%)
靶向药物 赛沃替尼、卡马替尼、特泊替尼、谷美替尼

MET 14号外显子跳跃突变（英文：MET exon 14 skipping，简称 MET ex14），是 MET 基因发生的一种特殊类型的突变。

这种突变并非直接改变蛋白质的活性中心，而是导致 MET mRNA 在剪接过程中“跳过”了第 14 号外显子。这一缺失使得 MET 蛋白丢失了关键的**负调控结构域**，导致 MET 蛋白无法被降解，从而在细胞表面过度积累并持续激活下游致癌信号。它是非小细胞肺癌 (NSCLC) 重要的驱动基因之一，也是目前临床上明确的治疗靶点[1]。

分子机制

[Image of MET exon 14 skipping molecular mechanism] MET ex14 跳跃突变的致癌机制非常独特，属于“蛋白代谢异常”。

  1. 正常情况：
    • MET 基因的第 14 号外显子编码一个位于细胞膜内的“近膜结构域” (Juxtamembrane domain)。
    • 该结构域包含一个关键的酪氨酸位点 (Y1003)。
    • 当 MET 完成信号传导后，E3 泛素连接酶 c-Cbl 会识别并结合 Y1003，给 MET 打上“泛素标签”，送入溶酶体进行降解（负反馈调节）。
  2. 突变情况 (ex14 skipping)：
    • 由于 DNA层面的剪接位点突变，转录出的 mRNA 丢失了第 14 号外显子。
    • 翻译出的 MET 蛋白缺乏 Y1003 位点。
    • 后果： c-Cbl 无法结合，MET 无法被泛素化降解。MET 蛋白在细胞表面大量堆积，持续发送生长信号，导致肿瘤发生。

流行病学

MET ex14 跳跃突变在肺癌中的发生率与著名的 ALK 重排相当，是独立的致癌驱动因素。

  • 非小细胞肺癌 (NSCLC)： 总体发生率约为 3% - 4%。
  • 肺肉瘤样癌 (PSC)： 发生率高达 20% - 30%。这是一种预后极差的肺癌亚型，MET ex14 是其最重要的治疗靶点。
  • 人群特征： 多见于高龄患者（中位年龄 >70岁），且不吸烟人群和吸烟人群均可发生（这点不同于 EGFR 突变）。

靶向治疗药物

针对 MET ex14 跳跃突变，主要使用高选择性的 MET 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)。

已获批药物对比

全球及中国主要获批的 MET ex14 抑制剂
通用名 商品名 研发企业 特点与地位
赛沃替尼
(Savolitinib) 		沃瑞沙 和黄医药 * 中国首个获批的特异性 MET 抑制剂。
* 高选择性 Type Ib 抑制剂。
* 脑转移控制良好。
谷美替尼
(Glumetinib) 		海益坦 海和药物 * 中国自主研发。
* 2023年获 NMPA 批准上市。
* 强效高选择性。
伯瑞替尼
(Bozitinib) 		万比锐 浦润奥生物 * 2023年底获批。
* 对脑转移患者有较好疗效。
卡马替尼
(Capmatinib) 		Tabrecta 诺华 * FDA 首个获批药物。
* 客观缓解率 (ORR) 较高 (约68%)。
特泊替尼
(Tepotinib) 		Tepmetko 默克 * 全球首个获批 (日本)。
* 一天一次口服，长半衰期。

市场与可及性 (2025年参考)

截至 2025 年，多款 MET 抑制剂已纳入中国医保目录，显著降低了患者负担。以下价格数据仅供参考，具体以当地医院或药房报价为准。

国内上市 MET 抑制剂
  1. ↑ Drilon A, Clark JW, Weiss J, et al. Antitumor activity of crizotinib in lung cancers harboring a MET exon 14 alteration. Nat Med. 2020;26(1):47-51.
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