“FLT3”的版本间的差异

来自医学百科
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     <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
 
     <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;">
 
         <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
 
         <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;">
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             <strong>FLT3</strong>（Fms-like Tyrosine Kinase 3），又称 <strong>CD135</strong>，属于 III 型受体酪氨酸激酶（RTK）家族。它主要在造血干/祖细胞表面表达，通过与配体 <strong>[[FLT3L]]</strong> 结合，调节血细胞的存活、增殖和分化。在肿瘤学中，FLT3 是<strong>[[急性髓系白血病]]</strong>（AML）中突变频率最高的驱动基因（约占 30%）。其突变主要分为两类：<strong>[[FLT3-ITD]]</strong>（内部串联重复）和 <strong>[[FLT3-TKD]]</strong>（酪氨酸激酶结构域点突变）。这些突变导致激酶发生不依赖配体的组成性激活，预示着较高的复发风险和不良预后。随着<strong>[[吉瑞替尼]]</strong>、<strong>[[奎扎替尼]]</strong>等靶向药物的获批，FLT3 突变 AML 已进入精准治疗时代。
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             <strong>FLT3</strong>（Fms-like Tyrosine Kinase 3），CD135，是造血干/祖细胞生存与增殖的关键调节因子，也是<strong>[[急性髓系白血病]]</strong> (AML) 中最常见的突变驱动基因（约 30%）。FLT3 突变主要分为预后极差的<strong>[[FLT3-ITD]]</strong>（内部串联重复）和点突变<strong>[[FLT3-TKD]]</strong>（主要为 D835）。这两类突变均导致激酶结构域解除自抑制，发生不依赖配体的组成性激活，从而强力驱动下游 <strong>[[STAT5]]</strong>、<strong>[[RAS-MAPK]]</strong> 及 <strong>[[PI3K-AKT]]</strong> 通路。临床治疗已从非特异性 TKI 迈向高选择性靶向药，但继发性耐药突变（如“看门人”突变 <strong>[[F691L]]</strong>）仍是治疗失败的主要原因。
 
         </p>
 
         </p>
 
     </div>
 
     </div>
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             <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
 
             <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;">
 
                 <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
 
                 <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);">
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                     [Image:FLT3_structure_ITD_TKD_mutations.png|100px|FLT3 结构与 ITD/TKD 突变位置]
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                     [Image:FLT3_receptor_structure_signaling.png|100px|FLT3 受体结构与信号传导]
 
                 </div>
 
                 </div>
−
                 <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">AML 核心驱动基因</div>
+
                 <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">AML 核心驱动 / RTK III型</div>
 
             </div>
 
             </div>
  
第28行： 第28行：
 
                 </tr>
 
                 </tr>
 
                 <tr>
 
                 <tr>
−
                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">蛋白名称</th>
+
                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">UniProt ID</th>
−
                     <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">Fms-like tyrosine kinase 3</td>
+
                     <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">P36888</td>
 
                 </tr>
 
                 </tr>
 
                 <tr>
 
                 <tr>
−
                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">染色体位置</th>
+
                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">氨基酸数</th>
−
                     <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">13q12.2</td>
+
                     <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #b91c1c;"><strong>993 aa</strong></td>
 
                 </tr>
 
                 </tr>
 
                 <tr>
 
                 <tr>
−
                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">Entrez Gene</th>
+
                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">分子量</th>
−
                     <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">2322</td>
+
                     <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">~113 kDa (未修饰)<br>~130-160 kDa (糖基化)</td>
 
                 </tr>
 
                 </tr>
 
                 <tr>
 
                 <tr>
−
                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">UniProt ID</th>
+
                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">染色体位置</th>
−
                     <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">P36888</td>
+
                     <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">13q12.2</td>
 
                 </tr>
 
                 </tr>
 
                 <tr>
 
                 <tr>
−
                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">家族分类</th>
+
                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">上游配体</th>
−
                     <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">RTK Class III (c-Kit/PDGFR)</td>
+
                     <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;"><strong>[[FLT3L]]</strong> (FLT3 Ligand)</td>
 
                 </tr>
 
                 </tr>
 
                 <tr>
 
                 <tr>
−
                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">关键配体</th>
+
                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">下游通路</th>
−
                     <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;"><strong>[[FLT3L]]</strong> (Flt3 Ligand)</td>
+
                     <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;"><strong>[[STAT5]]</strong> (ITD特异)<br>RAS/MAPK, PI3K/AKT</td>
 
                 </tr>
 
                 </tr>
 
                 <tr>
 
                 <tr>
−
                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">突变类型</th>
+
                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">突变热点</th>
−
                     <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #b91c1c;"><strong>ITD</strong> (JM域), <strong>TKD</strong> (D835)</td>
+
                     <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #b91c1c;">JM域 (ITD), <strong>D835</strong> (TKD)</td>
 
                 </tr>
 
                 </tr>
 
                 <tr>
 
                 <tr>
−
                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">抑制剂</th>
+
                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">耐药位点</th>
−
                     <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;"><strong>[[吉瑞替尼]]</strong>, [[奎扎替尼]], [[米多斯莫]]</td>
+
                     <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #b91c1c;"><strong>F691L</strong> (Gatekeeper)</td>
 
                 </tr>
 
                 </tr>
 
                 <tr>
 
                 <tr>
−
                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">临床意义</th>
+
                     <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">获批药物</th>
−
                     <td style="padding: 6px 12px; color: #b91c1c;">AML 预后不良标志</td>
+
                     <td style="padding: 6px 12px; color: #1e40af;">[[吉瑞替尼]], [[奎扎替尼]], [[米多斯莫]]</td>
 
                 </tr>
 
                 </tr>
 
             </table>
 
             </table>
第67行： 第67行：
 
     </div>
 
     </div>
  
−
     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：自抑制的丧失</h2>
+
     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">上下游信号：致癌网络的核心</h2>
 
      
 
      
 
     <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
 
     <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
−
         FLT3 的致癌机制主要涉及“自抑制”功能的破坏，导致激酶在无配体情况下的持续激活。
+
         FLT3 的信号传导具有高度的背景依赖性，ITD 突变改变了信号的“质量”，不仅仅是强度。
 
     </p>
 
     </p>
  
 
     <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
 
     <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
−
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>ITD 突变 (Internal Tandem Duplication)：</strong>
+
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>上游 (Upstream)：</strong>
−
             <br>发生于<strong>[[近膜结构域]]</strong> (Juxtamembrane Domain, JMD)。正常情况下，JMD 形成一个自抑制的构象，阻止激酶域的活化环（Activation Loop）摆动到活性位置。ITD 突变（通常是 3-400bp 的片段重复插入）破坏了这种抑制性构象，使激酶域持续开放并发生自磷酸化。ITD 突变会特异性激活 <strong>[[STAT5]]</strong> 通路，这与不良预后密切相关。</li>
+
             <br>野生型 FLT3 严格依赖配体 <strong>[[FLT3L]]</strong> 的结合来实现二聚化和磷酸化。然而，<strong>FLT3-ITD</strong> 和 <strong>FLT3-TKD</strong> 突变蛋白可以发生自发的、不依赖配体的同源二聚化和自磷酸化。</li>
−
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>TKD 突变 (Tyrosine Kinase Domain)：</strong>
+
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>下游 (Downstream) - 差异化激活：</strong>
−
             <br>主要发生在激酶活化环的 <strong>D835</strong> 位点（如 D835Y/V/H）。该位点的突变直接将活化环锁定在“开启”构象（DFG-in），模拟了磷酸化状态，从而激活下游的 <strong>[[RAS-MAPK]]</strong> 和 <strong>[[PI3K-AKT]]</strong> 通路。TKD 突变的预后影响通常不如 ITD 严重。</li>
+
             <br><strong>1. [[STAT5]]：</strong> 这是 FLT3-ITD 最显著的特征。野生型 FLT3 几乎不激活 STAT5，但 FLT3-ITD 强烈激活 STAT5，直接上调 [[BCL-xL]]、[[PIM1]] 等抗凋亡基因，导致白血病细胞的存活优势。
 +
            <br><strong>2. [[RAS-MAPK]] & [[PI3K-AKT]]：</strong> FLT3-ITD 和 TKD 突变均可激活这两条经典增殖通路，抑制 [[FoxO3a]] 等抑癌因子。</li>
 
     </ul>
 
     </ul>
−
    [Image:FLT3_signaling_pathway_STAT5_activation.png|100px|FLT3 下游 STAT5/MAPK/PI3K 信号通路]
 
  
−
     <h2 style="background: #fff1f2; color: #9f1239; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #9f1239; font-weight: bold;">临床警示：ITD 负荷与药物选择</h2>
+
     <h2 style="background: #fff1f2; color: #9f1239; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #9f1239; font-weight: bold;">药物比较：I 型 vs II 型抑制剂</h2>
 
     <div style="background-color: #fff5f5; border-left: 5px solid #e11d48; padding: 15px 20px; margin: 20px 0; border-radius: 4px;">
 
     <div style="background-color: #fff5f5; border-left: 5px solid #e11d48; padding: 15px 20px; margin: 20px 0; border-radius: 4px;">
−
         <h3 style="margin-top: 0; color: #be123c; font-size: 1.1em;">预后分层与抑制剂类型</h3>
+
         <h3 style="margin-top: 0; color: #be123c; font-size: 1.1em;">机制决定疗效与耐药谱</h3>
 
         <p style="margin-bottom: 0; text-align: justify; font-size: 0.95em; color: #334155;">
 
         <p style="margin-bottom: 0; text-align: justify; font-size: 0.95em; color: #334155;">
−
             <strong>ITD 等位基因比 (Allelic Ratio, AR)：</strong><br>
+
             选择 FLT3 抑制剂时，必须明确其结合模式，这直接决定了药物对 TKD 突变是否有效以及耐药后的挽救策略。
−
            NCCN 指南强调，FLT3-ITD 的预后取决于突变负荷。<strong>高 AR (>0.5)</strong> 且无 [[NPM1]] 突变的患者被归为<strong>高危组</strong>，通常建议在第一次缓解（CR1）后进行异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）。
 
−
        </p>
 
−
        <p style="margin-top: 10px; margin-bottom: 0; text-align: justify; font-size: 0.95em; color: #334155;">
 
−
            <strong>I 型 vs II 型抑制剂：</strong><br>
 
−
            <strong>I 型 (如[[吉瑞替尼]], [[米多斯莫]])：</strong> 结合激酶的活性构象 (DFG-in)。<strong>优点：</strong> 对 ITD 和 TKD (D835) 突变均有效。<br>
 
−
            <strong>II 型 (如[[奎扎替尼]], [[索拉非尼]])：</strong> 结合激酶的非活性构象 (DFG-out)。<strong>优点：</strong> 对 ITD 抑制活性极强。<strong>缺点：</strong> 对 TKD 突变无效，且容易诱导 D835 耐药突变。
 
 
         </p>
 
         </p>
 
     </div>
 
     </div>
第98行： 第92行：
 
         <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
 
         <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;">
 
             <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
 
             <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;">
−
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">药物名称</th>
+
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 20%;">特性</th>
−
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">类型/代次</th>
+
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af; width: 40%;">I 型抑制剂 (Type I)</th>
−
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">适应症与特点</th>
+
                 <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #b91c1c; width: 40%;">II 型抑制剂 (Type II)</th>
 
             </tr>
 
             </tr>
 
             <tr>
 
             <tr>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[米多斯莫]] (Midostaurin)</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">结合构象</td>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">I 型 / 第一代</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">活性构象 (<strong>DFG-in</strong>)</td>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">多靶点 (PKC/FLT3)。<strong>RATIFY 研究</strong>确立其联合“7+3”化疗作为 FLT3+ AML 的<strong>一线标准治疗</strong>。</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">非活性构象 (<strong>DFG-out</strong>)</td>
 
             </tr>
 
             </tr>
 
             <tr>
 
             <tr>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[吉瑞替尼]] (Gilteritinib)</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">代表药物</td>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">I 型 / 第二代</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>[[吉瑞替尼]]</strong> (Gilteritinib)<br><strong>[[米多斯莫]]</strong> (Midostaurin)<br>[[Crenolanib]]</td>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">高选择性。<strong>ADMIRAL 研究</strong>证实其在复发/难治 (R/R) AML 中优于挽救性化疗。覆盖 TKD 突变，耐药主要源于 F691L。</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>[[奎扎替尼]]</strong> (Quizartinib)<br>[[索拉非尼]] (Sorafenib)</td>
 
             </tr>
 
             </tr>
−
            <tr>
+
            <tr>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[奎扎替尼]] (Quizartinib)</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">突变覆盖</td>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">II 型 / 第二代</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>ITD + TKD (D835)</strong><br>覆盖面广，但对 F691L 较弱</td>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">对 ITD 抑制力极强，但对 TKD 无效。<strong>QuANTUM-First</strong> 证实其联合化疗在一线治疗中的获益。需监测 [[QT间期延长]]。</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>仅 ITD</strong><br>对 TKD (D835) <strong>无效</strong></td>
 
             </tr>
 
             </tr>
 
             <tr>
 
             <tr>
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                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[索拉非尼]] (Sorafenib)</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">主要耐药机制</td>
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                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">II 型 / 第一代</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">看门人突变 <strong>[[F691L]]</strong><br>RAS/MAPK 旁路激活</td>
−
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">常用于<strong>移植后维持治疗</strong>，尽管是超适应症使用，但多项研究显示可降低移植后复发率。</td>
+
                 <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">激酶域突变 <strong>[[D835]]</strong><br>(用药后极易继发)</td>
 
             </tr>
 
             </tr>
 
         </table>
 
         </table>
 
     </div>
 
     </div>
  
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     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">耐药机制与未来挑战</h2>
+
     <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">耐药困境与解决方案</h2>
 
     <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
 
     <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;">
−
         FLT3 抑制剂面临的主要挑战是耐药。
+
         FLT3 抑制剂虽然能诱导快速缓解，但单药治疗的复发率极高。
 
     </p>
 
     </p>
 
     <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
 
     <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;">
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         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>继发性激酶突变：</strong>
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         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>继发突变 (Secondary Mutations)：</strong>
−
             <br>使用 II 型抑制剂（奎扎替尼）后，常见 D835 突变涌现。使用 I 型抑制剂（吉瑞替尼）后，可能出现“看门人”突变 <strong>[[F691L]]</strong>，该突变阻碍了药物的结合，目前仍是临床难点。</li>
+
             <br>• <strong>D835 突变：</strong> 如果使用 II 型抑制剂（奎扎替尼）后出现，可换用 <strong>I 型抑制剂</strong>（如吉瑞替尼）。
−
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>旁路激活：</strong>
+
            <br>• <strong>F691L 突变：</strong> 被称为“泛耐药”突变，对吉瑞替尼和奎扎替尼均不敏感。<strong>[[Crenolanib]]</strong> 是目前临床试验中对 F691L 有效的下一代 I 型抑制剂。</li>
−
             <br>肿瘤细胞可能通过激活 RAS/MAPK 或上调其他激酶（如 [[AXL]]）来绕过 FLT3 抑制。联合使用 BCL-2 抑制剂（[[维奈克拉]]）是目前克服耐药的主要策略。</li>
+
         <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>旁路激活 (Bypass Pathways)：</strong>
 +
             <br>肿瘤细胞可能绕过 FLT3，通过上调 BCL-2、RAS 或 AXL 来存活。
 +
            <br><strong>解决方案：</strong> 联合用药是关键。<strong>[[吉瑞替尼]] + [[维奈克拉]]</strong> (Venetoclax, BCL-2i) 组合在复发难治患者中显示出极高的协同致死效应。此外，联合去甲基化药物（HMA）或化疗也是标准策略。</li>
 +
        <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>终极手段：</strong>
 +
            <br><strong>[[异基因造血干细胞移植]]</strong> (allo-HSCT) 仍然是 FLT3 突变 AML 唯一可能的治愈手段。TKI 药物常作为移植前的“桥接”治疗或移植后的维持治疗以降低复发。</li>
 
     </ul>
 
     </ul>
  
第140行： 第138行：
 
          
 
          
 
         <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
 
         <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
−
             [1] <strong>Nakao M, Yokota S, Iwai T, et al. (1996).</strong> <em>Internal tandem duplication of the flt3 gene found in acute myeloid leukemia.</em> <strong>[[Leukemia]]</strong>. 1996;10(12):1911-1918.<br>
+
             [1] <strong>Perl AE, Martinelli G, Cortes JE, et al. (2019).</strong> <em>Gilteritinib or Chemotherapy for Relapsed or Refractory FLT3-Mutated AML.</em> <strong>[[New England Journal of Medicine]]</strong>. 2019;381(18):1728-1740.<br>
−
            <span style="color: #475569;">[学术点评]：发现之源。首次报道了 FLT3-ITD 突变，揭示了 AML 中这一最常见且具有预后意义的分子异常，奠定了后续靶向治疗的基础。</span>
+
             <span style="color: #475569;">[学术点评]：ADMIRAL 研究。确立了吉瑞替尼作为复发/难治性 FLT3 突变 AML 的新标准治疗，证明单药治疗优于挽救性化疗，且对 ITD 和 TKD 突变均有效。</span>
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        </p>
 
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        <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
 
−
            [2] <strong>Stone RM, Mandrekar SJ, Sanford BL, et al. (2017).</strong> <em>Midostaurin plus Chemotherapy for Acute Myeloid Leukemia with a FLT3 Mutation.</em> <strong>[[New England Journal of Medicine]]</strong>. 2017;377(5):454-464.<br>
 
−
             <span style="color: #475569;">[学术点评]：RATIFY 研究。具有里程碑意义的 III 期试验，证实米多斯莫联合化疗可显著延长 FLT3 突变 AML 患者的总生存期，促成了首个 FLT3 抑制剂的获批。</span>
 
 
         </p>
 
         </p>
  
 
         <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
 
         <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
−
             [3] <strong>Perl AE, Martinelli G, Cortes JE, et al. (2019).</strong> <em>Gilteritinib or Chemotherapy for Relapsed or Refractory FLT3-Mutated AML.</em> <strong>[[New England Journal of Medicine]]</strong>. 2019;381(18):1728-1740.<br>
+
             [2] <strong>Erba HP, Montesinos P, Kim HJ, et al. (2023).</strong> <em>Quizartinib plus chemotherapy in newly diagnosed patients with FLT3-internal-tandem-duplication-positive acute myeloid leukaemia (QuANTUM-First): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial.</em> <strong>[[The Lancet]]</strong>. 2023;401(10388):1571-1583.<br>
−
             <span style="color: #475569;">[学术点评]：ADMIRAL 研究。确立了第二代 I 型抑制剂吉瑞替尼作为复发/难治性 FLT3 突变 AML 的新标准治疗，证明单药治疗优于挽救性化疗。</span>
+
             <span style="color: #475569;">[学术点评]：QuANTUM-First 研究。证实了第二代 II 型抑制剂奎扎替尼在一线治疗中的生存获益。但也提示了其局限性：由于不覆盖 TKD 突变，复发时常伴随 D835 突变的出现。</span>
 
         </p>
 
         </p>
  
 
         <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
 
         <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;">
−
             [4] <strong>Erba HP, Montesinos P, Kim HJ, et al. (2023).</strong> <em>Quizartinib plus chemotherapy in newly diagnosed patients with FLT3-internal-tandem-duplication-positive acute myeloid leukaemia (QuANTUM-First): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial.</em> <strong>[[The Lancet]]</strong>. 2023;401(10388):1571-1583.<br>
+
             [3] <strong>Smith CC, Levis MJ, Perl AE, et al. (2018).</strong> <em>Molecular Profile of FLT3-Mutated Acute Myeloid Leukemia Patients with Relapse after Targeted Therapy.</em> <strong>[[Blood]]</strong>. 2018;132(Supplement 1):147.<br>
−
             <span style="color: #475569;">[学术点评]：QuANTUM-First 研究。证实了第二代 II 型抑制剂奎扎替尼在一线治疗中的生存获益，特别是对 ITD 突变患者的强效抑制。</span>
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             <span style="color: #475569;">[学术点评]：耐药机制。深入分析了 I 型和 II 型抑制剂治疗后的复发模式，明确指出了 F691L 是 I 型抑制剂的软肋，而 D835 是 II 型抑制剂的软肋，为临床换药提供了分子依据。</span>
 
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         </p>
 
     </div>
 
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第167行： 第160行：
 
             <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
 
             <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
 
                 <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">突变亚型</td>
 
                 <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">突变亚型</td>
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                 <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[FLT3-ITD]] (高负荷预后差) • [[FLT3-TKD]] (D835) • [[F691L]] (耐药)</td>
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                 <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[FLT3-ITD]] (高负荷预后差) • [[FLT3-TKD]] (D835) • [[F691L]] (难治)</td>
 
             </tr>
 
             </tr>
 
             <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">
 
             <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;">

2026年1月23日 (五) 17:25的版本

FLT3（Fms-like Tyrosine Kinase 3），CD135，是造血干/祖细胞生存与增殖的关键调节因子，也是急性髓系白血病 (AML) 中最常见的突变驱动基因（约 30%）。FLT3 突变主要分为预后极差的FLT3-ITD（内部串联重复）和点突变FLT3-TKD（主要为 D835）。这两类突变均导致激酶结构域解除自抑制，发生不依赖配体的组成性激活，从而强力驱动下游 STAT5、RAS-MAPK 及 PI3K-AKT 通路。临床治疗已从非特异性 TKI 迈向高选择性靶向药，但继发性耐药突变（如“看门人”突变 F691L）仍是治疗失败的主要原因。

FLT3 / CD135
Receptor Tyrosine Kinase (点击展开)
                   [Image:FLT3_receptor_structure_signaling.png|100px|FLT3 受体结构与信号传导]
AML 核心驱动 / RTK III型
基因符号 FLT3
UniProt ID P36888
氨基酸数 993 aa
分子量 ~113 kDa (未修饰)
~130-160 kDa (糖基化)
染色体位置 13q12.2
上游配体 FLT3L (FLT3 Ligand)
下游通路 STAT5 (ITD特异)
RAS/MAPK, PI3K/AKT
突变热点 JM域 (ITD), D835 (TKD)
耐药位点 F691L (Gatekeeper)
获批药物 吉瑞替尼, 奎扎替尼, 米多斯莫

上下游信号：致癌网络的核心

FLT3 的信号传导具有高度的背景依赖性，ITD 突变改变了信号的“质量”，不仅仅是强度。

  • 上游 (Upstream)：
    野生型 FLT3 严格依赖配体 FLT3L 的结合来实现二聚化和磷酸化。然而，FLT3-ITD 和 FLT3-TKD 突变蛋白可以发生自发的、不依赖配体的同源二聚化和自磷酸化。
  • 下游 (Downstream) - 差异化激活：
    1. STAT5： 这是 FLT3-ITD 最显著的特征。野生型 FLT3 几乎不激活 STAT5，但 FLT3-ITD 强烈激活 STAT5，直接上调 BCL-xL、PIM1 等抗凋亡基因，导致白血病细胞的存活优势。
    2. RAS-MAPK & PI3K-AKT： FLT3-ITD 和 TKD 突变均可激活这两条经典增殖通路，抑制 FoxO3a 等抑癌因子。

药物比较：I 型 vs II 型抑制剂

机制决定疗效与耐药谱

选择 FLT3 抑制剂时，必须明确其结合模式，这直接决定了药物对 TKD 突变是否有效以及耐药后的挽救策略。

特性 I 型抑制剂 (Type I) II 型抑制剂 (Type II)
结合构象 活性构象 (DFG-in) 非活性构象 (DFG-out)
代表药物 吉瑞替尼 (Gilteritinib)
米多斯莫 (Midostaurin)
Crenolanib		 奎扎替尼 (Quizartinib)
索拉非尼 (Sorafenib)
突变覆盖 ITD + TKD (D835)
覆盖面广，但对 F691L 较弱		 仅 ITD
对 TKD (D835) 无效
主要耐药机制 看门人突变 F691L
RAS/MAPK 旁路激活		 激酶域突变 D835
(用药后极易继发)

耐药困境与解决方案

FLT3 抑制剂虽然能诱导快速缓解，但单药治疗的复发率极高。

  • 继发突变 (Secondary Mutations)：
    • D835 突变： 如果使用 II 型抑制剂（奎扎替尼）后出现，可换用 I 型抑制剂（如吉瑞替尼）。
    • F691L 突变： 被称为“泛耐药”突变，对吉瑞替尼和奎扎替尼均不敏感。Crenolanib 是目前临床试验中对 F691L 有效的下一代 I 型抑制剂。
  • 旁路激活 (Bypass Pathways)：
    肿瘤细胞可能绕过 FLT3，通过上调 BCL-2、RAS 或 AXL 来存活。
    解决方案： 联合用药是关键。吉瑞替尼 + 维奈克拉 (Venetoclax, BCL-2i) 组合在复发难治患者中显示出极高的协同致死效应。此外，联合去甲基化药物（HMA）或化疗也是标准策略。
  • 终极手段：
    异基因造血干细胞移植 (allo-HSCT) 仍然是 FLT3 突变 AML 唯一可能的治愈手段。TKI 药物常作为移植前的“桥接”治疗或移植后的维持治疗以降低复发。
       学术参考文献与权威点评

[1] Perl AE, Martinelli G, Cortes JE, et al. (2019). Gilteritinib or Chemotherapy for Relapsed or Refractory FLT3-Mutated AML. New England Journal of Medicine. 2019;381(18):1728-1740.
[学术点评]：ADMIRAL 研究。确立了吉瑞替尼作为复发/难治性 FLT3 突变 AML 的新标准治疗，证明单药治疗优于挽救性化疗，且对 ITD 和 TKD 突变均有效。

[2] Erba HP, Montesinos P, Kim HJ, et al. (2023). Quizartinib plus chemotherapy in newly diagnosed patients with FLT3-internal-tandem-duplication-positive acute myeloid leukaemia (QuANTUM-First): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. The Lancet. 2023;401(10388):1571-1583.
[学术点评]：QuANTUM-First 研究。证实了第二代 II 型抑制剂奎扎替尼在一线治疗中的生存获益。但也提示了其局限性：由于不覆盖 TKD 突变，复发时常伴随 D835 突变的出现。

[3] Smith CC, Levis MJ, Perl AE, et al. (2018). Molecular Profile of FLT3-Mutated Acute Myeloid Leukemia Patients with Relapse after Targeted Therapy. Blood. 2018;132(Supplement 1):147.
[学术点评]：耐药机制。深入分析了 I 型和 II 型抑制剂治疗后的复发模式，明确指出了 F691L 是 I 型抑制剂的软肋，而 D835 是 II 型抑制剂的软肋，为临床换药提供了分子依据。 

           FLT3 · 知识图谱
突变亚型 FLT3-ITD (高负荷预后差) • FLT3-TKD (D835) • F691L (难治)
I型药物 吉瑞替尼 (Gilteritinib) • 米多斯莫 (Midostaurin) • Crenolanib
II型药物 奎扎替尼 (Quizartinib) • 索拉非尼 (Sorafenib)
联合治疗 + 维奈克拉 (BCL-2i) • + 阿扎胞苷 (HMA) • + allo-HSCT
取自“https://www.yiliao.com/index.php?title=FLT3&oldid=315487”