“ASP3082”的版本间的差异
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2026年1月7日 (三) 17:19的最新版本
ASP3082 是由 Astellas Pharma（安斯泰来）研发的一种首创性（First-in-Class）、高选择性的 KRAS G12D 靶向蛋白降解剂（PROTAC）。与传统的激酶抑制剂不同，ASP3082 利用细胞自身的 泛素-蛋白酶体系统 (UPS)，通过同时结合 KRAS G12D 突变体和 E3 泛素连接酶，诱导致癌蛋白的泛素化并彻底降解。2026 年临床数据显示，该药物在 KRAS G12D 突变的 胰腺癌、结直肠癌 和 非小细胞肺癌 中显示出显著的剂量依赖性抗肿瘤活性，是“事件驱动型”药理学的代表作。
分子药理：从“占位”到“摧毁”
ASP3082 采用了独特的异双功能分子设计（Heterobifunctional Molecule），其作用机制具有催化循环特性：
- 双头抓取： 药物的一端特异性结合 KRAS G12D 突变蛋白，另一端招募 E3 泛素连接酶（通常利用 VHL 或 CRBN 系统）。
- 三元复合物形成： 药物通过 Linker 拉近靶蛋白与连接酶的距离，形成稳定的三元复合物。这使得 E3 连接酶能够将泛素链转移至 KRAS 蛋白表面。
- 催化降解： 被泛素标记的 KRAS G12D 随后被细胞内的 26S 蛋白酶体 识别并降解。释放出来的 ASP3082 分子可再次参与下一轮循环。这种事件驱动 (Event-driven) 模式使其能以较低浓度清除高丰度的致癌蛋白。
2026 临床数据矩阵 (NCT05382559)
| 癌种分类 | G12D 突变频率 | ASP3082 临床表现 (2026) |
|---|---|---|
| 胰腺导管腺癌 (PDAC) | 约 40% - 50% | 核心突破区： 对标准化疗耐药的患者，ORR 达到 25-30%，且深度降解与肿瘤缩小高度相关。 |
| 结直肠癌 (CRC) | 约 12% - 15% | 单药有效，但常受 EGFR 反馈 限制。2026 趋势为联合 西妥昔单抗。 |
| 非小细胞肺癌 (NSCLC) | 约 4% - 5% | 显示出持久的疾病控制，特别是对于吸烟相关肺癌患者。 |
治疗策略与竞争格局
- 给药方式的考量： ASP3082 目前为 静脉注射 (IV) 给药。相比于口服的 Pan-KRAS 抑制剂（如 RMC-6236），其给药便利性稍逊，但能够通过精准入血维持有效的血药浓度，适合依从性差或胃肠吸收障碍的重症患者。
- “降解”与“抑制”之争： 与非共价抑制剂（抑制活性）相比，降解剂（清除蛋白）理论上能更彻底地阻断信号，消除支架蛋白功能 (Scaffolding function)，从而克服部分适应性耐药。
- 安全性特征： 2026 年安全性汇总显示，ASP3082 未出现显著的脱靶毒性，主要不良反应为输注相关反应及轻度疲劳，这得益于其对 G12D 突变体极高的选择性。
关键相关概念
学术参考文献 [Academic Review & Verified]
[1] Nagashima T, et al. (2022/2023). Discovery of ASP3082, a Novel, Highly Selective, and Potent KRAS G12D Degrader. Cancer Research (AACR Annual Meeting Abstract).
[原研披露]：Astellas 团队首次公开 ASP3082 的化学结构与临床前数据，证明了其在体内外模型中对 G12D 的深度降解能力。
[2] Bekaii-Saab TS, et al. (2023/2024). A Phase 1 Study of ASP3082, a KRAS G12D Degrader, in Patients with Advanced Solid Tumors. ESMO Congress.
[临床首发]：报道了 ASP3082 在人体试验中的初步安全性与药代动力学数据，确立了其作为首个临床阶段 KRAS G12D PROTAC 的地位。
[3] Békés M, Langley DR, Crews CM. (2022). PROTAC targeted protein degraders: the past is prologue. Nature Reviews Drug Discovery. 21:181–200.
[领域综述]：虽然不专述 ASP3082，但作为该领域的权威综述，详细阐释了 PROTAC 克服“不可成药”靶点（如 KRAS）的理论基础。