阿帕替尼

阿帕替尼（Apatinib），国际非专利名 Rivoceranib，商品名艾坦（Aitan），是中国自主研发（恒瑞医药）的“国家1类新药”。它是一种口服的小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），其最显著的特点是对 VEGFR2（血管内皮生长因子受体-2）具有高度的选择性和强效抑制作用。与多靶点药物（如索拉非尼）不同，阿帕替尼更专注于切断肿瘤血管生成的“主干道”。临床上，它是全球首个在晚期胃癌三线治疗中被证实有效的靶向药物。近年来，阿帕替尼与 PD-1 抑制剂卡瑞利珠单抗组成的“双艾组合”（Double-A）在晚期肝细胞癌一线治疗中取得了优于索拉非尼的生存获益，确立了其在实体瘤联合治疗中的核心地位。

Apatinib / 阿帕替尼

Selective VEGFR2 Inhibitor (点击展开)

                   阿帕替尼化学结构

VEGFR2 高选择性 / 抗血管生成

通用名	甲磺酸阿帕替尼
商品名	艾坦 (Aitan)
研发代号	YN968D1
分子量	493.58 g/mol
核心靶点	VEGFR2 (IC50=1nM)
适应症	胃癌 (三线), 肝癌 (一线联合)
上市时间	2014年 (中国 NMPA)
特征副作用	高血压, 手足综合征, 蛋白尿
给药方式	口服 (每日一次)
开发商	恒瑞医药 (Hengrui)

分子机制：精准狙击 VEGFR2

阿帕替尼的设计理念是“少即是多”——通过提高选择性来增强效力并减少脱靶毒性。

• 高度选择性抑制 VEGFR2：
  VEGF 介导的血管生成主要通过结合内皮细胞上的 VEGFR2 (KDR) 来实现。阿帕替尼竞争性结合 VEGFR2 的胞内 ATP 结合位点，其抑制常数（IC50）低至 1 nM，远高于对 VEGFR1、VEGFR3 或其他激酶的亲和力。这种“精准打击”极大地阻断了 VEGF-VEGFR2 信号轴，抑制内皮细胞的增殖、迁移和管腔形成。
• 克服多药耐药 (MDR)：
  药理研究发现，阿帕替尼能抑制 ABCB1 (P-gp) 和 ABCG2 (BCRP) 转运蛋白的功能。这意味着它可能逆转肿瘤细胞对化疗药物（如多西他赛、阿霉素）的耐药性，为“TKI+化疗”联合应用提供了理论依据。
• 免疫协同作用：
  阿帕替尼通过使肿瘤血管正常化，改善肿瘤缺氧，并下调抑制性免疫细胞（如 MDSC），从而增加 CD8+ T 细胞的浸润。这使其成为 PD-1 抑制剂（如卡瑞利珠单抗）的理想搭档。

   阿帕替尼与 VEGFR2 结合阻断信号通路

临床景观：胃癌与肝癌的双重突破

“双艾”组合 (Double-A) 的崛起

阿帕替尼的成功之路，是一条从单药“绝处逢生”到联合“强强联手”的中国创新药发展之路。

适应症	关键研究	临床地位与数据
胃癌 (GC)	Phase III (Li Jin et al.)	三线标准治疗。针对既往二线化疗失败的晚期胃癌患者，阿帕替尼将中位 OS 延长至 6.5 个月（安慰剂组 4.7 个月）。它是全球首个证实抗血管生成药物在胃癌三线有效的 TKI。
肝细胞癌 (HCC)	CARES-310 (联合卡瑞利珠单抗)	一线治疗。与索拉非尼相比，"双艾"方案显著延长 OS (22.1 vs 15.2个月) 和 PFS (5.6 vs 3.7个月)。这是首个在肝癌一线取得阳性结果的国产靶免组合。
骨肉瘤	Phase II	针对化疗失败的晚期骨肉瘤，显示出较好的客观缓解率和疾病控制率，成为该难治性肿瘤的重要选择。
肝癌 (二线)	AHELP	单药用于一线治疗失败的晚期 HCC，显著延长 OS，获批二线适应症。

副作用管理：VEGFR 抑制的典型特征

阿帕替尼的副作用主要源于其对 VEGFR2 的强效抑制，通常发生较早，可通过剂量调整控制。

• 高血压 (Hypertension)：
  发生率高，通常在用药后 1-2 周出现。需严密监测血压，必要时联合使用降压药。
• 手足综合征 (HFS)：
  表现为手掌脚底红肿、脱皮、疼痛。建议保持皮肤湿润，穿软底鞋。严重者需减量。
• 蛋白尿 (Proteinuria)：
  需定期监测尿常规。若出现 24 小时尿蛋白定量显著升高，需暂停用药。
• 出血风险：
  抗血管生成药物的通病。对于有大出血风险（如胃癌伴溃疡、肝癌伴静脉曲张）的患者需慎用。

       学术参考文献与权威点评
       

[1] Li J, Qin S, Xu J, et al. (2016). Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Phase III Trial of Apatinib in Patients With Chemotherapy-Refractory Advanced or Metastatic Adenocarcinoma of the Stomach or Gastroesophageal Junction. Journal of Clinical Oncology. 2016;34(13):1448-1454.
[胃癌里程碑]：该研究奠定了阿帕替尼在胃癌治疗中的地位。李进教授牵头，证实了阿帕替尼作为三线疗法可显著延长晚期胃癌患者的总生存期，填补了国际空白。

[2] Qin S, Chan SL, Gu S, et al. (2023). Camrelizumab plus rivoceranib versus sorafenib as first-line therapy for unresectable hepatocellular carcinoma (CARES-310): a randomised, open-label, international phase 3 study. The Lancet. 2023;402(10408):1133-1146.
[双艾组合]：秦叔逵教授牵头的国际多中心 III 期研究。该研究是肝癌领域首个由发展中国家研究者主导、药物具有自主知识产权并在全球取得成功的 III 期临床试验，确立了“双艾”组合的一线地位。

[3] Li Q, Qin S, Gu S, et al. (2020). Apatinib as second-line therapy for advanced hepatocellular carcinoma: A randomized, placebo-controlled, double-blind, phase III trial (AHELP). Journal of Clinical Oncology. 2020;38(4_suppl):4507.
[AHELP 研究]：证实了阿帕替尼单药在晚期肝癌二线治疗中的有效性和安全性，为不能耐受免疫治疗或联合治疗的患者提供了口服单药选择。

[4] Scott AJ, Messersmith WA, Jimeno A. (2015). Apatinib: a novel kinase inhibitor for gastric cancer. Cancer Chemotherapy and Pharmacology. 2015;75(3):439-450.
[药理综述]：详细分析了阿帕替尼的分子机制、药代动力学及早期临床数据，强调了其对 VEGFR2 的高选择性是其疗效和副作用谱特征的基础。

           阿帕替尼 · 知识图谱

黄金搭档	卡瑞利珠单抗 ("双艾"组合) • 化疗 (逆转耐药)
主要靶点	VEGFR2 (高选择性) • RET • c-Kit
适应症	晚期胃癌 (三线) • 肝细胞癌 (一线/二线) • 骨肉瘤
竞争药物	雷莫西尤单抗 (Ramucirumab) • 呋喹替尼 • 安罗替尼