注射用硼替佐米

硼替佐米(Bortezomib)，商品名为万珂(Velcade)**，研发代码为**PS-341，是由武田制药(Takeda)与强生(J&J)联合开发的一种首创（First-in-class）蛋白酶体抑制剂（PI）。该药是一种二肽硼酸类似物，能够特异性、可逆地抑制细胞内 26S 蛋白酶体的糜蛋白酶样活性。通过阻断受损或调控蛋白的降解，硼替佐米可诱导肿瘤细胞产生剧烈的内质网应激并抑制 NF-κB 通路，从而触发凋亡。该药是 多发性骨髓瘤（MM）和 套细胞淋巴瘤（MCL）临床治疗的基石方案，开启了血液肿瘤靶向蛋白质稳态管理的先河。

硼替佐米 (Bortezomib)

万珂 · Velcade · PS-341

结构：二肽硼酸类可逆蛋白酶体抑制剂

核心靶标：PSMB5 (20S 蛋白酶体)

EntrezID	5689 (PSMB5)
HGNCID	9542
UniProt	P28074
分子量	384.24 g/mol
标准剂量	1.3 mg/m2 (IV/SC)
关键风险	周围神经病变 / 带状疱疹
研发厂商	Takeda / Millennium

分子机制：泛素-蛋白酶体系统的靶向拦截

硼替佐米通过精准阻断细胞内的“垃圾处理工厂”来发挥抗肿瘤效应：

• 20S 亚基竞争性抑制： 硼替佐米中的硼原子与 20S 蛋白酶体核心颗粒中的 beta5亚基（糜蛋白酶样活性位点）的苏氨酸残基结合。这种结合是高亲和力且可逆的，能有效阻断泛素化蛋白的降解。
• 抑制 NF-κB 活性： 正常情况下，IκB 蛋白通过蛋白酶体降解以激活 NF-κB。硼替佐米阻断了 IκB 的降解，使其持续束缚 NF-κB，从而下调促进细胞生存、增殖和抗凋亡基因的转录。
• 内质网应激 (ER Stress)： 骨髓瘤细胞分泌大量免疫球蛋白，对蛋白质折叠负荷极度敏感。硼替佐米导致未折叠/错配蛋白在胞内积聚，触发 未折叠蛋白反应（UPR），最终诱导肿瘤细胞快速凋亡。

核心临床研究矩阵

试验名称	方案/人群	关键客观缓解指标
SWOG S0777	初治 MM (RVd 方案 vs Rd)。	中位 PFS 达 43 个月；显著延长了总生存期，确立了三联方案的黄金地位。
VISTA	不适合移植的初治 MM (VMP 方案)。	相比 MP 方案，CR 率显著提高（30% vs 4%）；标志着老年 MM 治疗进入新时代。
LYM-3002	初治套细胞淋巴瘤 (VR-CAP)。	相比 R-CHOP 方案，中位 PFS 延长了 59%；确立了硼替佐米在 MCL 一线的地位。

诊疗策略：皮下给药与神经毒性管理

硼替佐米的临床应用强调“给药途径优化与并发症预防”：

• 皮下注射 (SC) 优势： 相比静脉注射，皮下给药能显著降低 3 级及以上 周围神经病变 (PN) 的发生率，且抗肿瘤疗效保持一致。目前临床已普遍推荐 SC 给药作为标准模式。
• 抗病毒预防： 由于硼替佐米可抑制 T 细胞免疫，患者发生 带状疱疹 的风险显著增加。治疗期间必须常规联合口服 阿昔洛韦 或伐昔洛韦进行预防。
• 多靶点联合： 硼替佐米常与免疫调节剂（来那度胺）、CD38 单抗（达雷妥尤单抗）及皮质类固醇联合，构成 RVd 或 D-VMP 等高效诱导方案，旨在清除微小残留病灶。

关键相关概念

• 26S蛋白酶体： 细胞内降解泛素化蛋白质的核心多酶复合物。
• RVd方案： 硼替佐米 + 来那度胺 + 地塞米松，多发性骨髓瘤的标准一线诱导方案。
• 卡非佐米 (Carfilzomib)： 第二代不可逆蛋白酶体抑制剂，常用于硼替佐米耐药后的治疗。
• 周围神经病变： 硼替佐米最主要的剂量限制性毒性，表现为手足麻木或疼痛。

       学术参考文献与权威点评
       

[1] Richardson PG, et al. (2003/Updated). A phase 2 study of bortezomib in relapsed, refractory myeloma. The New England Journal of Medicine.[Academic Review]
[权威点评]：该项具有划时代意义的研究开启了蛋白酶体抑制剂在人类抗癌史上的篇章。

[2] San Miguel JF, et al. (2008). Bortezomib plus Melphalan and Prednisone for Initial Treatment of Multiple Myeloma (VISTA). The New England Journal of Medicine.
[临床点评]：VISTA 研究确立了硼替佐米在不适合移植的老年患者中的基石地位。

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