T315I

T315I 是 BCR-ABL1 酪氨酸激酶结构域中发生的一种错义突变，被称为“守门员突变”（Gatekeeper Mutation）。具体而言，是 ABL1 激酶第 315 位的苏氨酸（Threonine, T）突变为异亮氨酸（Isoleucine, I）。这一单一氨基酸的改变导致激酶 ATP 结合口袋的空间构象发生巨大变化，产生了空间位阻，从而使第一代（伊马替尼）和第二代（尼洛替尼、达沙替尼、博苏替尼）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）无法有效结合。在普纳替尼（Ponatinib）和阿西米尼（Asciminib）问世之前，T315I 曾是 慢性粒细胞白血病 (CML) 患者面临的生存绝境，是泛耐药性的代名词。

T315I Mutation

Gatekeeper Resistance (点击展开)

                   T315I 导致空间位阻示意图

ABL1 激酶守门员位点

突变类型	错义突变 (ACT → ATT)
氨基酸改变	Thr (亲水) → Ile (疏水)
耐药特征	泛耐药 (Pan-resistant) 对 1代/2代 TKI 均无效
发生频率	约占耐药患者的 15-20%
敏感药物	普纳替尼 (3代) 阿西米尼 (变构) 奥雷巴替尼
替代疗法	高三尖杉酯碱 造血干细胞移植
检测手段	Sanger 测序 / NGS

分子机制：一把换了锁芯的锁

T315I 突变之所以被称为“守门员”（Gatekeeper），是因为 Thr315 残基位于 ABL1 激酶 ATP 结合口袋的入口深处。这一位置对药物结合至关重要。

• 空间位阻 (Steric Hindrance)：
  苏氨酸（Threonine）侧链较小，而突变后的异亮氨酸（Isoleucine）侧链庞大且为疏水性。这多出来的甲基基团像是一块石头堵在锁孔里，直接与伊马替尼、达沙替尼等药物分子发生物理碰撞，阻止其进入口袋。
• 氢键丢失：
  许多 TKI（如伊马替尼）依赖与 Thr315 形成的关键氢键来稳定结合。突变为异亮氨酸后，能够形成氢键的羟基消失，导致药物亲和力呈指数级下降。
• 普纳替尼的破解之道：
  普纳替尼 (Ponatinib) 通过巧妙的化学设计（碳碳三键结构），避开了与 Ile315 侧链的空间冲突，从而能够紧密结合突变的激酶。

   普纳替尼如何克服 T315I 位阻

治疗策略：从绝症到慢病

NCCN 指南推荐

对于检测出 T315I 突变的 CML 或 Ph+ ALL 患者，立即停用所有 1 代和 2 代 TKI。首选治疗为 普纳替尼 或 阿西米尼。在中国，奥雷巴替尼 是标准选择。

药物名称	代系/机制	针对 T315I 的优势	核心风险
普纳替尼 (Ponatinib)	第三代 TKI	全球首个获批针对 T315I 的药物，疗效确切，深度缓解率高。	心血管血栓风险 (AOE)，需剂量优化 (如 45mg→15mg)。
阿西米尼 (Asciminib)	STAMP 抑制剂 (变构调节)	结合于肉豆蔻酰口袋，完全绕过发生 T315I 突变的 ATP 口袋。	安全性较好，但需注意胰腺酶升高。
奥雷巴替尼 (Olverembatinib)	第三代 TKI (中国原研)	中国首个获批。对 T315I 具有极强的抑制活性，耐受性良好。	皮肤色素沉着、高甘油三酯。

       学术参考文献与权威点评
       

[1] Gorre ME, Mohammed M, Ellwood K, et al. (2001). Clinical resistance to STI-571 cancer therapy caused by a BCR-ABL gene mutation or amplification. Science. 2001;293(5531):876-880.
[发现]：历史性文献。首次报告了 T315I 突变是导致伊马替尼临床耐药的关键机制。

[2] O'Hare T, Shakespeare WC, Zhu X, et al. (2009). AP24534, a pan-BCR-ABL inhibitor for chronic myeloid leukemia, potently inhibits the T315I mutant and overcomes mutation-based resistance. Cancer Cell. 2009;16(5):401-412.
[药物设计]：详细描述了普纳替尼（AP24534）如何通过结构优化克服 T315I 的空间位阻，是药物化学设计的典范。

[3] Cortes JE, Kim DW, Pinilla-Ibarz J, et al. (2013). A phase 2 trial of ponatinib in Philadelphia chromosome-positive leukemias. New England Journal of Medicine. 2013;369(19):1783-1796.
[PACE 研究]：确立了普纳替尼在 T315I 突变患者中的疗效，使其成为该类患者的标准治疗方案。

           T315I · 知识图谱

相关基因	BCR-ABL1 • ABL1 激酶结构域
无效药物	伊马替尼 • 达沙替尼 • 尼洛替尼 • 博苏替尼
特效药物	普纳替尼 • 阿西米尼 • 奥雷巴替尼
类似突变	T790M (EGFR 守门员) • F317L (对达沙替尼耐药)