博舒替尼

博舒替尼（Bosutinib），商品名Bosulif，是一种口服、强效的双重Src激酶和ABL1酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。作为第二代 BCR-ABL 抑制剂，它的研发初衷是克服第一代药物伊马替尼的耐药性。博舒替尼具有独特的激酶抑制谱，除了抑制 BCR-ABL1 外，还能强效抑制 Src 家族激酶（Src, Lyn, Hck），这使其对多种伊马替尼耐药突变（除 T315I 和 V299L 外）有效。临床上，它被批准用于治疗初治的费城染色体阳性慢性粒细胞白血病 (Ph+ CML)，以及对既往疗法（包括伊马替尼、尼洛替尼或达沙替尼）耐药或不耐受的 CML 患者。其最显著的副作用特征是胃肠道毒性（特别是早期腹泻），通常呈一过性且可控。

Bosutinib / 博舒替尼

Dual Src/ABL Inhibitor (点击展开)

                   博舒替尼分子结构

SKI-606 / 二代 TKI

通用名	Bosutinib Monohydrate
商品名	Bosulif
研发代号	SKI-606
分子量	530.45 g/mol
核心靶点	Src, BCR-ABL1
适应症	Ph+ CML (一线/二线/三线)
特征副作用	腹泻 (极高频), 肝毒性
给药途径	口服 (必须随餐服用)
参考剂量	一线: 400mg QD 二线: 500mg QD
开发商	Pfizer (辉瑞)

分子机制：Src 与 ABL 的双重封锁

博舒替尼与其他 BCR-ABL 抑制剂的主要区别在于其对 Src 家族激酶的强效抑制，这赋予了它独特的抗癌谱系。

• 双重抑制 (Dual Inhibition)：
  博舒替尼不仅能结合并抑制 BCR-ABL1 激酶的 ATP 结合口袋（抑制 CML 细胞增殖），还能强效抑制 Src家族激酶 (SFKs)。Src 激酶在 CML 的发病机制中起辅助作用，不仅协助 BCR-ABL1 信号转导，还参与白血病细胞的归巢和生存。双重抑制可能切断了 BCR-ABL1 旁路信号，从而克服部分耐药。
• 对 c-KIT 和 PDGFR 的弱抑制：
  与伊马替尼和舒尼替尼不同，博舒替尼对 c-KIT 和 PDGFR 的抑制活性非常微弱。这种“靶点减法”设计虽然限制了其在 GIST 中的应用，但也意味着它几乎没有这些靶点相关的特定副作用（如眼眶水肿、色素减退、严重骨髓抑制等），使其副作用谱与其他 TKI 截然不同。
• 耐药谱：
  它对大多数伊马替尼耐药突变有效，但对 T315I（守门员突变）和 V299L 无效。

   博舒替尼双重抑制 Src 和 BCR-ABL1 机制

临床应用：BFORE 研究与一线地位

更深、更快的分子学缓解

博舒替尼在头对头比较中击败了伊马替尼，确立了一线治疗的优选地位，尤其适合那些担心血管闭塞事件（达沙替尼/尼洛替尼风险）的患者。

适应症	关键试验	临床数据与意义
初治 CML (一线)	BFORE	对比伊马替尼，博舒替尼在 12 个月时的MMR（主要分子学缓解）率显著更高 (47.2% vs 36.9%)，且获得缓解的速度更快。这意味着患者能更早进入“安全区”。
耐药/不耐受 CML (二/三线)	Study 200	针对伊马替尼耐药者，MCyR 达到 49%。对于对伊马替尼不耐受（如严重水肿、皮疹）的患者，博舒替尼是极佳的替代选择，因为其副作用谱完全不同。
安全性考量	心血管/胸腔积液	相比二代药物（尼洛替尼的高血糖/血管闭塞，达沙替尼的胸腔积液），博舒替尼的心血管毒性和胸腔积液风险相对较低，适合有合并症的老年患者。

独特的副作用：腹泻的管理

博舒替尼的副作用具有高度特征性，尤其是胃肠道反应，通常发生在治疗初期。

• 腹泻 (Diarrhea)：
  这是最常见的不良反应（发生率 >80%），通常发生在开始治疗的前 4 周内。
  管理： 大多数为轻度（1-2级）且一过性。建议随餐服药，并准备止泻药（如洛哌丁胺）。随着治疗时间延长，耐受性会增加，腹泻频率会显著下降。
• 肝毒性 (ALT/AST 升高)：
  转氨酶升高较常见，需在治疗前 3 个月密切监测肝功能（每月一次），必要时减量或暂停。
• 随餐服用：
  博舒替尼必须随餐服用。食物不仅能显著提高药物的生物利用度，还能减轻胃肠道刺激。

       学术参考文献与权威点评
       

[1] Cortes JE, Gambacorti-Passerini C, Deininger MW, et al. (2018). Bosutinib Versus Imatinib for Newly Diagnosed Chronic Myeloid Leukemia: Results From the Randomized BFORE Trial. Journal of Clinical Oncology. 2018;36(3):231-237.
[BFORE 研究]：确立博舒替尼一线地位的关键 III 期试验。研究表明，在初治患者中，博舒替尼在获得分子学缓解的速度和深度上均优于伊马替尼，且除了腹泻外，整体耐受性良好。

[2] Kantarjian HM, Cortes JE, Kim DW, et al. (2014). Phase 3 study of dasatinib 140 mg once daily versus imatinib 800 mg once daily in patients with chronic-phase chronic myeloid leukemia resistant to imatinib. Blood. 2014.
[耐药研究背景]：虽然主要讨论达沙替尼，但为博舒替尼在二线治疗中的比较提供了背景。博舒替尼随后在类似的耐药人群中展现了独特的优势，特别是对于那些无法耐受二代药物胸腔积液或心血管风险的患者。

[3] Brümmendorf TH, Cortes JE, de Souza CA, et al. (2022). Bosutinib versus imatinib for newly diagnosed chronic phase chronic myeloid leukemia: final results from the BFORE trial. Leukemia. 2022;36:1825–1833.
[长期随访]：BFORE 研究的 5 年最终数据。证实了博舒替尼的长期疗效优势得以维持，且没有出现新的长期安全性信号，进一步支持其作为一线标准治疗。

[4] Puttini M, Coluccia AM, Boschelli F, et al. (2006). In vitro and in vivo activity of SKI-606, a novel Src-Abl inhibitor, against imatinib-resistant Bcr-Abl+ neoplastic cells. Cancer Research. 2006;66(23):11314-11322.
[临床前机制]：早期经典文献，阐述了 SKI-606（博舒替尼）作为双重 Src/Abl 抑制剂的分子机制，并首次证明了其克服伊马替尼耐药的潜力。

           博舒替尼 · 知识图谱

竞品药物	伊马替尼 • 达沙替尼 • 尼洛替尼 • 阿亚替尼
独特机制	双重抑制 Src 和 BCR-ABL1 • 不抑制 c-KIT
副作用管理	腹泻 (随餐服药/止泻) • 肝酶监测 • 避免PPI
临床定位	心血管高危患者优选 • 伊马替尼不耐受优选