“FLT3”的版本间的差异
来自医学百科
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<div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;"> | <div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;"> | ||
<p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;"> | <p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;"> | ||
| − | <strong>FLT3</strong>（Fms- | + | <strong>FLT3</strong>（Fms-like Tyrosine Kinase 3），CD135，是造血干/祖细胞生存与增殖的关键调节因子，也是<strong>[[急性髓系白血病]]</strong> (AML) 中最常见的突变驱动基因（约 30%）。FLT3 突变主要分为预后极差的<strong>[[FLT3-ITD]]</strong>（内部串联重复）和点突变<strong>[[FLT3-TKD]]</strong>（主要为 D835）。这两类突变均导致激酶结构域解除自抑制，发生不依赖配体的组成性激活，从而强力驱动下游 <strong>[[STAT5]]</strong>、<strong>[[RAS-MAPK]]</strong> 及 <strong>[[PI3K-AKT]]</strong> 通路。临床治疗已从非特异性 TKI 迈向高选择性靶向药，但继发性耐药突变（如“看门人”突变 <strong>[[F691L]]</strong>）仍是治疗失败的主要原因。 |
</p> | </p> | ||
</div> | </div> | ||
| − | <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 100%; max-width: | + | <div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 100%; max-width: 320px; margin: 0 auto 35px auto; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;"> |
<div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;"> | <div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #e0f2fe 0%, #bae6fd 100%); text-align: center; cursor: pointer;"> | ||
| − | <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">FLT3 | + | <div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">FLT3 / CD135</div> |
| − | <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;"> | + | <div style="font-size: 0.7em; opacity: 0.85; margin-top: 4px; white-space: nowrap;">Receptor Tyrosine Kinase (点击展开)</div> |
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<div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;"> | <div style="padding: 25px; text-align: center; background-color: #f8fafc;"> | ||
<div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);"> | <div style="display: inline-block; background: #ffffff; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 12px; padding: 20px; box-shadow: 0 4px 10px rgba(0,0,0,0.04);"> | ||
| − | + | [[Image:FLT3_receptor_structure_signaling.png|100px|FLT3 受体结构与信号传导]] | |
| − | [[ | ||
</div> | </div> | ||
| − | <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;"> | + | <div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">AML 核心驱动 / RTK III型</div> |
</div> | </div> | ||
<table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;"> | <table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;"> | ||
<tr> | <tr> | ||
| − | <th style="text-align: left; padding: | + | <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 40%;">基因符号</th> |
| − | <td style="padding: | + | <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">FLT3</td> |
</tr> | </tr> | ||
<tr> | <tr> | ||
| − | <th style="text-align: left; padding: | + | <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">UniProt ID</th> |
| − | <td style="padding: | + | <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">P36888</td> |
</tr> | </tr> | ||
<tr> | <tr> | ||
| − | <th style="text-align: left; padding: | + | <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">氨基酸数</th> |
| − | <td style="padding: | + | <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #b91c1c;"><strong>993 aa</strong></td> |
</tr> | </tr> | ||
<tr> | <tr> | ||
| − | <th style="text-align: left; padding: | + | <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">分子量</th> |
| − | <td style="padding: | + | <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">~113 kDa (未修饰)<br>~130-160 kDa (糖基化)</td> |
</tr> | </tr> | ||
<tr> | <tr> | ||
| − | <th style="text-align: left; padding: | + | <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">染色体位置</th> |
| − | <td style="padding: | + | <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">13q12.2</td> |
| + | </tr> | ||
| + | <tr> | ||
| + | <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">上游配体</th> | ||
| + | <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;"><strong>[[FLT3L]]</strong> (FLT3 Ligand)</td> | ||
</tr> | </tr> | ||
<tr> | <tr> | ||
| − | <th style="text-align: left; padding: | + | <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">下游通路</th> |
| − | <td style="padding: | + | <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;"><strong>[[STAT5]]</strong> (ITD特异)<br>RAS/MAPK, PI3K/AKT</td> |
</tr> | </tr> | ||
<tr> | <tr> | ||
| − | <th style="text-align: left; padding: | + | <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">突变热点</th> |
| − | <td style="padding: | + | <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #b91c1c;">JM域 (ITD), <strong>D835</strong> (TKD)</td> |
</tr> | </tr> | ||
<tr> | <tr> | ||
| − | <th style="text-align: left; padding: | + | <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">耐药位点</th> |
| − | <td style="padding: | + | <td style="padding: 6px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #b91c1c;"><strong>F691L</strong> (Gatekeeper)</td> |
</tr> | </tr> | ||
<tr> | <tr> | ||
| − | <th style="text-align: left; padding: | + | <th style="text-align: left; padding: 6px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">获批药物</th> |
| − | <td style="padding: | + | <td style="padding: 6px 12px; color: #1e40af;">[[吉瑞替尼]], [[奎扎替尼]], [[米多斯莫]]</td> |
</tr> | </tr> | ||
</table> | </table> | ||
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</div> | </div> | ||
| − | <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;"> | + | <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">上下游信号：致癌网络的核心</h2> |
<p style="margin: 15px 0; text-align: justify;"> | <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;"> | ||
| − | FLT3 | + | FLT3 的信号传导具有高度的背景依赖性，ITD 突变改变了信号的“质量”，不仅仅是强度。 |
</p> | </p> | ||
<ul style="padding-left: 25px; color: #334155;"> | <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;"> | ||
| − | <li style="margin-bottom: 12px;"><strong> | + | <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>上游 (Upstream)：</strong> |
| − | <br>FLT3 | + | <br>野生型 FLT3 严格依赖配体 <strong>[[FLT3L]]</strong> 的结合来实现二聚化和磷酸化。然而，<strong>FLT3-ITD</strong> 和 <strong>FLT3-TKD</strong> 突变蛋白可以发生自发的、不依赖配体的同源二聚化和自磷酸化。</li> |
| − | <li style="margin-bottom: 12px;"><strong> | + | <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>下游 (Downstream) - 差异化激活：</strong> |
| − | + | <br><strong>1. [[STAT5]]：</strong> 这是 FLT3-ITD 最显著的特征。野生型 FLT3 几乎不激活 STAT5，但 FLT3-ITD 强烈激活 STAT5，直接上调 [[BCL-xL]]、[[PIM1]] 等抗凋亡基因，导致白血病细胞的存活优势。 | |
| − | <br><strong> | + | <br><strong>2. [[RAS-MAPK]] & [[PI3K-AKT]]：</strong> FLT3-ITD 和 TKD 突变均可激活这两条经典增殖通路，抑制 [[FoxO3a]] 等抑癌因子。</li> |
| − | |||
| − | |||
</ul> | </ul> | ||
| − | <h2 style="background: # | + | <h2 style="background: #fff1f2; color: #9f1239; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #9f1239; font-weight: bold;">药物比较：I 型 vs II 型抑制剂</h2> |
| − | <p style="margin: | + | <div style="background-color: #fff5f5; border-left: 5px solid #e11d48; padding: 15px 20px; margin: 20px 0; border-radius: 4px;"> |
| − | + | <h3 style="margin-top: 0; color: #be123c; font-size: 1.1em;">机制决定疗效与耐药谱</h3> | |
| − | </ | + | <p style="margin-bottom: 0; text-align: justify; font-size: 0.95em; color: #334155;"> |
| + | 选择 FLT3 抑制剂时，必须明确其结合模式，这直接决定了药物对 TKD 突变是否有效以及耐药后的挽救策略。 | ||
| + | </p> | ||
| + | </div> | ||
| + | |||
<div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 90%;"> | <div style="overflow-x: auto; margin: 30px auto; max-width: 90%;"> | ||
<table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;"> | <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.95em; text-align: left;"> | ||
<tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;"> | <tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;"> | ||
| − | <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: | + | <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 20%;">特性</th> |
| − | <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: # | + | <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af; width: 40%;">I 型抑制剂 (Type I)</th> |
| − | <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: # | + | <th style="padding: 12px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #b91c1c; width: 40%;">II 型抑制剂 (Type II)</th> |
</tr> | </tr> | ||
<tr> | <tr> | ||
| − | <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;"> | + | <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">结合构象</td> |
| − | <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"> | + | <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">活性构象 (<strong>DFG-in</strong>)</td> |
| − | <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong> | + | <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">非活性构象 (<strong>DFG-out</strong>)</td> |
</tr> | </tr> | ||
<tr> | <tr> | ||
| − | <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;"> | + | <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">代表药物</td> |
| − | <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"> | + | <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>[[吉瑞替尼]]</strong> (Gilteritinib)<br><strong>[[米多斯莫]]</strong> (Midostaurin)<br>[[Crenolanib]]</td> |
| − | <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong> | + | <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>[[奎扎替尼]]</strong> (Quizartinib)<br>[[索拉非尼]] (Sorafenib)</td> |
</tr> | </tr> | ||
<tr> | <tr> | ||
| − | <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;"> | + | <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">突变覆盖</td> |
| − | <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"> | + | <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>ITD + TKD (D835)</strong><br>覆盖面广，但对 F691L 较弱</td> |
| − | <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"> | + | <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;"><strong>仅 ITD</strong><br>对 TKD (D835) <strong>无效</strong></td> |
| + | </tr> | ||
| + | <tr> | ||
| + | <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">主要耐药机制</td> | ||
| + | <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">看门人突变 <strong>[[F691L]]</strong><br>RAS/MAPK 旁路激活</td> | ||
| + | <td style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1;">激酶域突变 <strong>[[D835]]</strong><br>(用药后极易继发)</td> | ||
</tr> | </tr> | ||
</table> | </table> | ||
</div> | </div> | ||
| − | <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;"> | + | <h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">耐药困境与解决方案</h2> |
<p style="margin: 15px 0; text-align: justify;"> | <p style="margin: 15px 0; text-align: justify;"> | ||
| − | FLT3 | + | FLT3 抑制剂虽然能诱导快速缓解，但单药治疗的复发率极高。 |
</p> | </p> | ||
<ul style="padding-left: 25px; color: #334155;"> | <ul style="padding-left: 25px; color: #334155;"> | ||
| − | <li style="margin-bottom: 12px;"><strong> | + | <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>继发性激酶突变：</strong> |
| − | + | <br>使用 II 型抑制剂（奎扎替尼）后，常见 D835 突变涌现。使用 I 型抑制剂（吉瑞替尼）后，可能出现“看门人”突变 <strong>[[F691L]]</strong>，该突变阻碍了药物的结合，目前仍是临床难点。</li> | |
| − | + | <li style="margin-bottom: 12px;"><strong>旁路激活：</strong> | |
| − | + | <br>肿瘤细胞可能通过激活 RAS/MAPK 或上调其他激酶（如 [[AXL]]）来绕过 FLT3 抑制。联合使用 BCL-2 抑制剂（[[维奈克拉]]）是目前克服耐药的主要策略。</li> | |
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| − | <br>使用 II | ||
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| − | <li style="margin-bottom: 12px;"><strong> | ||
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</ul> | </ul> | ||
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<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"> | <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"> | ||
| − | [1] <strong>Nakao M, et al. (1996).</strong> <em>Internal tandem duplication of the flt3 gene found in acute myeloid leukemia.</em> <strong>[[Leukemia]]</strong>. <br> | + | [1] <strong>Nakao M, Yokota S, Iwai T, et al. (1996).</strong> <em>Internal tandem duplication of the flt3 gene found in acute myeloid leukemia.</em> <strong>[[Leukemia]]</strong>. 1996;10(12):1911-1918.<br> |
| − | <span style="color: #475569;">[学术点评] | + | <span style="color: #475569;">[学术点评]：发现之源。首次报道了 FLT3-ITD 突变，揭示了 AML 中这一最常见且具有预后意义的分子异常，奠定了后续靶向治疗的基础。</span> |
| + | </p> | ||
| + | |||
| + | <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"> | ||
| + | [2] <strong>Stone RM, Mandrekar SJ, Sanford BL, et al. (2017).</strong> <em>Midostaurin plus Chemotherapy for Acute Myeloid Leukemia with a FLT3 Mutation.</em> <strong>[[New England Journal of Medicine]]</strong>. 2017;377(5):454-464.<br> | ||
| + | <span style="color: #475569;">[学术点评]：RATIFY 研究。具有里程碑意义的 III 期试验，证实米多斯莫联合化疗可显著延长 FLT3 突变 AML 患者的总生存期，促成了首个 FLT3 抑制剂的获批。</span> | ||
| + | </p> | ||
| + | |||
| + | <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"> | ||
| + | [3] <strong>Perl AE, Martinelli G, Cortes JE, et al. (2019).</strong> <em>Gilteritinib or Chemotherapy for Relapsed or Refractory FLT3-Mutated AML.</em> <strong>[[New England Journal of Medicine]]</strong>. 2019;381(18):1728-1740.<br> | ||
| + | <span style="color: #475569;">[学术点评]：ADMIRAL 研究。确立了第二代 I 型抑制剂吉瑞替尼作为复发/难治性 FLT3 突变 AML 的新标准治疗，证明单药治疗优于挽救性化疗，且对 ITD 和 TKD 突变均有效。</span> | ||
</p> | </p> | ||
| − | + | ||
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"> | <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"> | ||
| − | [ | + | [4] <strong>Döhner H, Wei AH, Appelbaum FR, et al. (2022).</strong> <em>Diagnosis and management of AML in adults: 2022 recommendations from an international expert panel.</em> <strong>[[Blood]]</strong>. 2022;140(12):1345-1377.<br> |
| − | <span style="color: #475569;">[学术点评] | + | <span style="color: #475569;">[学术点评]：权威指南。ELN 2022 指南更新了 FLT3-ITD 的预后分层标准，引入了等位基因比 (AR) 的概念，并建议在高危患者中尽早使用靶向药物和考虑移植。</span> |
</p> | </p> | ||
| − | + | ||
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"> | <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"> | ||
| − | [ | + | [5] <strong>Erba HP, Montesinos P, Kim HJ, et al. (2023).</strong> <em>Quizartinib plus chemotherapy in newly diagnosed patients with FLT3-internal-tandem-duplication-positive acute myeloid leukaemia (QuANTUM-First): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial.</em> <strong>[[The Lancet]]</strong>. 2023;401(10388):1571-1583.<br> |
| − | <span style="color: #475569;">[学术点评] | + | <span style="color: #475569;">[学术点评]：QuANTUM-First 研究。证实了第二代 II 型抑制剂奎扎替尼在一线治疗中的生存获益，特别是对 ITD 突变患者的强效抑制，但其对 TKD 无效及心脏毒性需关注。</span> |
</p> | </p> | ||
| − | <p style="margin: 12px 0;"> | + | <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"> |
| − | [ | + | [6] <strong>Smith CC, Wang Q, Chin CS, et al. (2012).</strong> <em>Validation of ITD mutations in FLT3 as a therapeutic target in human acute myeloid leukemia.</em> <strong>[[Nature]]</strong>. 2012;485(7397):260-263.<br> |
| − | <span style="color: #475569;">[学术点评] | + | <span style="color: #475569;">[学术点评]：耐药机制。该研究系统性地阐明了 FLT3 抑制剂治疗后的继发性耐药机制，特别是确定了 F691L 作为“看门人”突变，为新一代药物（如 Crenolanib）的研发指明了方向。</span> |
| + | </p> | ||
| + | |||
| + | <p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"> | ||
| + | [7] <strong>Daver N, Schlenk RF, Russell NH, et al. (2019).</strong> <em>Targeting FLT3 mutations in AML: review of current knowledge and evidence.</em> <strong>[[Leukemia]]</strong>. 2019;33(2):299-312.<br> | ||
| + | <span style="color: #475569;">[学术点评]：综合综述。全面总结了 FLT3 抑制剂的临床应用、耐药机制及联合治疗策略（如与化疗、低甲基化药物、BCL-2 抑制剂的联用），是理解 FLT3 治疗全貌的必读文献。</span> | ||
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| − | <div style="margin: 40px 0; border: | + | <div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;"> |
| − | <div style="background-color: # | + | <div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: center; border-bottom: 1px solid #dbeafe;"> |
| − | + | FLT3 · 知识图谱 | |
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| + | <table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;"> | ||
| + | <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"> | ||
| + | <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">突变亚型</td> | ||
| + | <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[FLT3-ITD]] (高负荷预后差) • [[FLT3-TKD]] (D835) • [[F691L]] (耐药)</td> | ||
| + | </tr> | ||
| + | <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"> | ||
| + | <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">I型药物</td> | ||
| + | <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[吉瑞替尼]] (Gilteritinib) • [[米多斯莫]] (Midostaurin) • [[Crenolanib]]</td> | ||
| + | </tr> | ||
| + | <tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"> | ||
| + | <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">II型药物</td> | ||
| + | <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[奎扎替尼]] (Quizartinib) • [[索拉非尼]] (Sorafenib)</td> | ||
| + | </tr> | ||
| + | <tr> | ||
| + | <td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">联合治疗</td> | ||
| + | <td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">+ [[维奈克拉]] (BCL-2i) • + [[阿扎胞苷]] (HMA) • + [[allo-HSCT]]</td> | ||
| + | </tr> | ||
| + | </table> | ||
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2026年1月23日 (五) 17:31的最新版本
FLT3（Fms-like Tyrosine Kinase 3），CD135，是造血干/祖细胞生存与增殖的关键调节因子，也是急性髓系白血病 (AML) 中最常见的突变驱动基因（约 30%）。FLT3 突变主要分为预后极差的FLT3-ITD（内部串联重复）和点突变FLT3-TKD（主要为 D835）。这两类突变均导致激酶结构域解除自抑制，发生不依赖配体的组成性激活，从而强力驱动下游 STAT5、RAS-MAPK 及 PI3K-AKT 通路。临床治疗已从非特异性 TKI 迈向高选择性靶向药，但继发性耐药突变（如“看门人”突变 F691L）仍是治疗失败的主要原因。
上下游信号：致癌网络的核心
FLT3 的信号传导具有高度的背景依赖性，ITD 突变改变了信号的“质量”，不仅仅是强度。
- 上游 (Upstream)：
野生型 FLT3 严格依赖配体 FLT3L 的结合来实现二聚化和磷酸化。然而，FLT3-ITD 和 FLT3-TKD 突变蛋白可以发生自发的、不依赖配体的同源二聚化和自磷酸化。 - 下游 (Downstream) - 差异化激活：
1. STAT5： 这是 FLT3-ITD 最显著的特征。野生型 FLT3 几乎不激活 STAT5，但 FLT3-ITD 强烈激活 STAT5，直接上调 BCL-xL、PIM1 等抗凋亡基因，导致白血病细胞的存活优势。
2. RAS-MAPK & PI3K-AKT： FLT3-ITD 和 TKD 突变均可激活这两条经典增殖通路，抑制 FoxO3a 等抑癌因子。
药物比较：I 型 vs II 型抑制剂
机制决定疗效与耐药谱
选择 FLT3 抑制剂时，必须明确其结合模式，这直接决定了药物对 TKD 突变是否有效以及耐药后的挽救策略。
| 特性 | I 型抑制剂 (Type I) | II 型抑制剂 (Type II) |
|---|---|---|
| 结合构象 | 活性构象 (DFG-in) | 非活性构象 (DFG-out) |
| 代表药物 | 吉瑞替尼 (Gilteritinib) 米多斯莫 (Midostaurin) Crenolanib |
奎扎替尼 (Quizartinib) 索拉非尼 (Sorafenib) |
| 突变覆盖 | ITD + TKD (D835) 覆盖面广，但对 F691L 较弱 |
仅 ITD 对 TKD (D835) 无效 |
| 主要耐药机制 | 看门人突变 F691L RAS/MAPK 旁路激活 |
激酶域突变 D835 (用药后极易继发) |
耐药困境与解决方案
FLT3 抑制剂虽然能诱导快速缓解，但单药治疗的复发率极高。
- 继发性激酶突变：
使用 II 型抑制剂（奎扎替尼）后，常见 D835 突变涌现。使用 I 型抑制剂（吉瑞替尼）后，可能出现“看门人”突变 F691L，该突变阻碍了药物的结合，目前仍是临床难点。 - 旁路激活：
肿瘤细胞可能通过激活 RAS/MAPK 或上调其他激酶（如 AXL）来绕过 FLT3 抑制。联合使用 BCL-2 抑制剂（维奈克拉）是目前克服耐药的主要策略。
学术参考文献与权威点评
[1] Nakao M, Yokota S, Iwai T, et al. (1996). Internal tandem duplication of the flt3 gene found in acute myeloid leukemia. Leukemia. 1996;10(12):1911-1918.
[学术点评]：发现之源。首次报道了 FLT3-ITD 突变，揭示了 AML 中这一最常见且具有预后意义的分子异常，奠定了后续靶向治疗的基础。
[2] Stone RM, Mandrekar SJ, Sanford BL, et al. (2017). Midostaurin plus Chemotherapy for Acute Myeloid Leukemia with a FLT3 Mutation. New England Journal of Medicine. 2017;377(5):454-464.
[学术点评]：RATIFY 研究。具有里程碑意义的 III 期试验，证实米多斯莫联合化疗可显著延长 FLT3 突变 AML 患者的总生存期，促成了首个 FLT3 抑制剂的获批。
[3] Perl AE, Martinelli G, Cortes JE, et al. (2019). Gilteritinib or Chemotherapy for Relapsed or Refractory FLT3-Mutated AML. New England Journal of Medicine. 2019;381(18):1728-1740.
[学术点评]：ADMIRAL 研究。确立了第二代 I 型抑制剂吉瑞替尼作为复发/难治性 FLT3 突变 AML 的新标准治疗，证明单药治疗优于挽救性化疗，且对 ITD 和 TKD 突变均有效。
[4] Döhner H, Wei AH, Appelbaum FR, et al. (2022). Diagnosis and management of AML in adults: 2022 recommendations from an international expert panel. Blood. 2022;140(12):1345-1377.
[学术点评]：权威指南。ELN 2022 指南更新了 FLT3-ITD 的预后分层标准，引入了等位基因比 (AR) 的概念，并建议在高危患者中尽早使用靶向药物和考虑移植。
[5] Erba HP, Montesinos P, Kim HJ, et al. (2023). Quizartinib plus chemotherapy in newly diagnosed patients with FLT3-internal-tandem-duplication-positive acute myeloid leukaemia (QuANTUM-First): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. The Lancet. 2023;401(10388):1571-1583.
[学术点评]：QuANTUM-First 研究。证实了第二代 II 型抑制剂奎扎替尼在一线治疗中的生存获益，特别是对 ITD 突变患者的强效抑制，但其对 TKD 无效及心脏毒性需关注。
[6] Smith CC, Wang Q, Chin CS, et al. (2012). Validation of ITD mutations in FLT3 as a therapeutic target in human acute myeloid leukemia. Nature. 2012;485(7397):260-263.
[学术点评]：耐药机制。该研究系统性地阐明了 FLT3 抑制剂治疗后的继发性耐药机制，特别是确定了 F691L 作为“看门人”突变，为新一代药物（如 Crenolanib）的研发指明了方向。
[7] Daver N, Schlenk RF, Russell NH, et al. (2019). Targeting FLT3 mutations in AML: review of current knowledge and evidence. Leukemia. 2019;33(2):299-312.
[学术点评]：综合综述。全面总结了 FLT3 抑制剂的临床应用、耐药机制及联合治疗策略（如与化疗、低甲基化药物、BCL-2 抑制剂的联用），是理解 FLT3 治疗全貌的必读文献。