FLT3

FLT3（Fms-like Tyrosine Kinase 3），CD135，是造血干/祖细胞生存与增殖的关键调节因子，也是急性髓系白血病 (AML) 中最常见的突变驱动基因（约 30%）。FLT3 突变主要分为预后极差的FLT3-ITD（内部串联重复）和点突变FLT3-TKD（主要为 D835）。这两类突变均导致激酶结构域解除自抑制，发生不依赖配体的组成性激活，从而强力驱动下游 STAT5、RAS-MAPK 及 PI3K-AKT 通路。临床治疗已从非特异性 TKI 迈向高选择性靶向药，但继发性耐药突变（如“看门人”突变 F691L）仍是治疗失败的主要原因。

FLT3 / CD135

Receptor Tyrosine Kinase (点击展开)

                   FLT3 受体结构与信号传导

AML 核心驱动 / RTK III型

基因符号	FLT3
UniProt ID	P36888
氨基酸数	993 aa
分子量	~113 kDa (未修饰) ~130-160 kDa (糖基化)
染色体位置	13q12.2
上游配体	FLT3L (FLT3 Ligand)
下游通路	STAT5 (ITD特异) RAS/MAPK, PI3K/AKT
突变热点	JM域 (ITD), D835 (TKD)
耐药位点	F691L (Gatekeeper)
获批药物	吉瑞替尼, 奎扎替尼, 米多斯莫

上下游信号：致癌网络的核心

FLT3 的信号传导具有高度的背景依赖性，ITD 突变改变了信号的“质量”，不仅仅是强度。

• 上游 (Upstream)：
  野生型 FLT3 严格依赖配体 FLT3L 的结合来实现二聚化和磷酸化。然而，FLT3-ITD 和 FLT3-TKD 突变蛋白可以发生自发的、不依赖配体的同源二聚化和自磷酸化。
• 下游 (Downstream) - 差异化激活：
  1. STAT5： 这是 FLT3-ITD 最显著的特征。野生型 FLT3 几乎不激活 STAT5，但 FLT3-ITD 强烈激活 STAT5，直接上调 BCL-xL、PIM1 等抗凋亡基因，导致白血病细胞的存活优势。
  2. RAS-MAPK & PI3K-AKT： FLT3-ITD 和 TKD 突变均可激活这两条经典增殖通路，抑制 FoxO3a 等抑癌因子。

药物比较：I 型 vs II 型抑制剂

机制决定疗效与耐药谱

选择 FLT3 抑制剂时，必须明确其结合模式，这直接决定了药物对 TKD 突变是否有效以及耐药后的挽救策略。

特性	I 型抑制剂 (Type I)	II 型抑制剂 (Type II)
结合构象	活性构象 (DFG-in)	非活性构象 (DFG-out)
代表药物	吉瑞替尼 (Gilteritinib) 米多斯莫 (Midostaurin) Crenolanib	奎扎替尼 (Quizartinib) 索拉非尼 (Sorafenib)
突变覆盖	ITD + TKD (D835) 覆盖面广，但对 F691L 较弱	仅 ITD 对 TKD (D835) 无效
主要耐药机制	看门人突变 F691L RAS/MAPK 旁路激活	激酶域突变 D835 (用药后极易继发)

耐药困境与解决方案

FLT3 抑制剂虽然能诱导快速缓解，但单药治疗的复发率极高。

• 继发性激酶突变：
  使用 II 型抑制剂（奎扎替尼）后，常见 D835 突变涌现。使用 I 型抑制剂（吉瑞替尼）后，可能出现“看门人”突变 F691L，该突变阻碍了药物的结合，目前仍是临床难点。
• 旁路激活：
  肿瘤细胞可能通过激活 RAS/MAPK 或上调其他激酶（如 AXL）来绕过 FLT3 抑制。联合使用 BCL-2 抑制剂（维奈克拉）是目前克服耐药的主要策略。

       学术参考文献与权威点评
       

[1] Nakao M, Yokota S, Iwai T, et al. (1996). Internal tandem duplication of the flt3 gene found in acute myeloid leukemia. Leukemia. 1996;10(12):1911-1918.
[学术点评]：发现之源。首次报道了 FLT3-ITD 突变，揭示了 AML 中这一最常见且具有预后意义的分子异常，奠定了后续靶向治疗的基础。

[2] Stone RM, Mandrekar SJ, Sanford BL, et al. (2017). Midostaurin plus Chemotherapy for Acute Myeloid Leukemia with a FLT3 Mutation. New England Journal of Medicine. 2017;377(5):454-464.
[学术点评]：RATIFY 研究。具有里程碑意义的 III 期试验，证实米多斯莫联合化疗可显著延长 FLT3 突变 AML 患者的总生存期，促成了首个 FLT3 抑制剂的获批。

[3] Perl AE, Martinelli G, Cortes JE, et al. (2019). Gilteritinib or Chemotherapy for Relapsed or Refractory FLT3-Mutated AML. New England Journal of Medicine. 2019;381(18):1728-1740.
[学术点评]：ADMIRAL 研究。确立了第二代 I 型抑制剂吉瑞替尼作为复发/难治性 FLT3 突变 AML 的新标准治疗，证明单药治疗优于挽救性化疗，且对 ITD 和 TKD 突变均有效。

[4] Döhner H, Wei AH, Appelbaum FR, et al. (2022). Diagnosis and management of AML in adults: 2022 recommendations from an international expert panel. Blood. 2022;140(12):1345-1377.
[学术点评]：权威指南。ELN 2022 指南更新了 FLT3-ITD 的预后分层标准，引入了等位基因比 (AR) 的概念，并建议在高危患者中尽早使用靶向药物和考虑移植。

[5] Erba HP, Montesinos P, Kim HJ, et al. (2023). Quizartinib plus chemotherapy in newly diagnosed patients with FLT3-internal-tandem-duplication-positive acute myeloid leukaemia (QuANTUM-First): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. The Lancet. 2023;401(10388):1571-1583.
[学术点评]：QuANTUM-First 研究。证实了第二代 II 型抑制剂奎扎替尼在一线治疗中的生存获益，特别是对 ITD 突变患者的强效抑制，但其对 TKD 无效及心脏毒性需关注。

[6] Smith CC, Wang Q, Chin CS, et al. (2012). Validation of ITD mutations in FLT3 as a therapeutic target in human acute myeloid leukemia. Nature. 2012;485(7397):260-263.
[学术点评]：耐药机制。该研究系统性地阐明了 FLT3 抑制剂治疗后的继发性耐药机制，特别是确定了 F691L 作为“看门人”突变，为新一代药物（如 Crenolanib）的研发指明了方向。

[7] Daver N, Schlenk RF, Russell NH, et al. (2019). Targeting FLT3 mutations in AML: review of current knowledge and evidence. Leukemia. 2019;33(2):299-312.
[学术点评]：综合综述。全面总结了 FLT3 抑制剂的临床应用、耐药机制及联合治疗策略（如与化疗、低甲基化药物、BCL-2 抑制剂的联用），是理解 FLT3 治疗全貌的必读文献。

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