KRAS

KRAS（Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog），即 K-Ras 蛋白，是 RAS 超家族中最著名的成员，也是人类肿瘤中突变频率最高的癌基因。作为一种膜结合型 GTP酶，KRAS 扮演着细胞内信号转导“分子开关”的角色：在结合 GTP（三磷酸鸟苷）时处于激活状态，驱动下游 RAF-MEK-ERK 和 PI3K-AKT 通路促进细胞增殖；在结合 GDP 时则处于失活状态。长久以来，由于其表面平滑缺乏高亲和力的药物结合口袋，KRAS 曾被视为“不可成药” (Undruggable) 的靶点。然而，针对 KRAS G12C 突变的共价抑制剂（如索托拉西布）的问世，打破了这一魔咒。如今，针对更难攻克的 G12D 突变及广谱 Pan-KRAS 抑制剂的研发正成为全球抗癌药研发的最前沿。

KRAS / p21

GTPase Molecular Switch (点击展开)

                   KRAS GTP/GDP 循环与突变位点

GTP酶 / 信号枢纽

基因符号	KRAS
全称	KRAS Proto-Oncogene, GTPase
染色体位置	12p12.1
Entrez Gene	3845
UniProt ID	P01116
OMIM 编号	190070
酶类别	GTP 水解酶 (GTPase)
氨基酸数	188 aa (异构体 4B)
突变热点	G12, G13, Q61
关键调节子	GEFs (如 SOS1) GAPs (如 NF1)
临床意义	胰腺癌, 结直肠癌, 肺癌

分子机制：卡死的“开关”

KRAS 的核心功能依赖于 GDP（失活）和 GTP（激活）两种状态的循环转换，这一过程受 GAP 和 GEF 的严密调控。

• 正常循环 (Canonical Cycle)：
  上游信号（如 EGFR）激活鸟苷酸交换因子 SOS1 (GEF)，催化 KRAS 释放 GDP 并结合 GTP，使 Switch I 和 Switch II 区域发生构象改变，从而招募效应因子（如 RAF1, PIK3CA）。随后，GTP 酶激活蛋白 NF1 (GAP) 将精氨酸指（Arginine finger）插入催化中心，辅助 KRAS 将 GTP 水解为 GDP，关闭信号。
• 空间位阻机制 (Steric Hindrance)：
  癌症中最常见的突变（G12, G13, Q61）均位于 GTP 结合口袋的关键位置。例如，G12 位的侧链体积增大（从甘氨酸变为天冬氨酸 G12D 或半胱氨酸 G12C），产生了空间位阻，使得 GAP 无法插入精氨酸指。这导致内在 GTP 水解能力受损，KRAS 被“锁定”在 GTP 结合的持续激活状态，驱动肿瘤无限增殖。

   KRAS 突变导致信号通路持续激活

临床警示：癌症之王与耐药指标

不同癌种，不同面孔

KRAS 突变在三种主要致死性肿瘤中极为普遍，且不同突变亚型具有明显的组织特异性，决定了治疗策略的差异。

结直肠癌 (CRC) 的负向预测因子：
约 40%-50% 的 CRC 患者携带 KRAS 突变（多为 G12D, G12V）。警示： KRAS 突变的存在意味着患者对 EGFR单抗（如西妥昔单抗、帕尼单抗）天然耐药。因此，NCCN 指南规定使用 EGFR 抗体前必须确认 RAS 状态为野生型。

胰腺癌 (PDAC) 的绝对驱动：
超过 90% 的胰腺导管腺癌携带 KRAS 突变，其中 G12D 是最主要的亚型。由于缺乏有效的 G12D 抑制剂（目前仍在早期临床），KRAS 使得胰腺癌长期被称为“癌症之王”。

癌种	主要突变亚型	临床意义 / 治疗现状
非小细胞肺癌 (NSCLC)	G12C (~40% of KRAS+)	是目前唯一有成熟靶向药（索托拉西布、阿达格拉西布）的亚型。与吸烟史高度相关。
胰腺癌 (PDAC)	G12D (~40%), G12V	G12D 抑制剂（如 MRTX1133, HRS-4642）正在进行早期临床试验，目前主要依赖化疗。
结直肠癌 (CRC)	G12D, G12V	突变提示 EGFR 单抗耐药。G12C 突变较少见（~3%），且由于 EGFR反馈激活，G12C 抑制剂单药疗效不佳，需联合 EGFR 抗体。

治疗革命：攻克“不可成药”

KRAS 曾因与 GTP 结合极其紧密（皮摩尔级亲和力）且表面缺乏疏水深袋而被认为无法设计抑制剂。

• G12C 的阿喀琉斯之踵（共价抑制）：
  2013年，Kevan Shokat 团队发现 G12C 突变的半胱氨酸附近存在一个隐蔽的口袋（Switch-II Pocket）。利用 G12C 突变体仍保留微弱的 GTP 水解能力，设计出能与 GDP 结合状态下的 KRAS G12C 半胱氨酸发生共价结合的抑制剂（如 Sotorasib / AMG 510），将其锁定在非活性的 GDP 结合构象。
• G12D 与 Pan-KRAS（非共价抑制）：
  G12D 缺乏可用于共价结合的半胱氨酸，药物研发难度更大。目前 MRTX1133 等非共价抑制剂利用极强的亲和力占据 Switch-II 口袋。此外，能够同时抑制野生型和突变型的 Pan-KRAS抑制剂 以及 PROTAC 降解剂正成为新热点。

上市药物与重磅在研药物

已获批药物 (Approved Drugs)

目前全球仅针对 KRAS G12C 突变有获批药物，均为共价抑制剂。

• 1. 索托拉西布 (Sotorasib / Lumakras / AMG 510)
  厂商：安进 (Amgen)
  全球首个获批的 KRAS G12C 抑制剂。FDA 于 2021 年批准其用于既往接受过至少一种系统治疗的 KRAS G12C 突变局部晚期或转移性 NSCLC。
• 2. 阿达格拉西布 (Adagrasib / Krazati / MRTX849)
  厂商：Mirati Therapeutics (被 BMS 收购)
  FDA 于 2022 年批准。相比 Sotorasib，其半衰期更长，具有更好的 CNS 穿透能力（KRYSTAL-1 研究）。
• 3. Glecirasib (JAB-21822 / 戈利昔替尼)
  厂商：加科思 (Jacobio)
  中国自主研发的 KRAS G12C 抑制剂，已获得 CDE 突破性疗法认定，正在申请上市。
• 4. Fulzerasib (IBI351 / 氟泽雷塞)
  厂商：信达生物 (Innovent) / 劲方医药
  2024年8月获NMPA批准上市，用于晚期非小细胞肺癌。是中国首个获批的 KRAS G12C 抑制剂。

重磅在研明星 (Investigational Stars)

研发热点已转向攻克非 G12C 突变（特别是 G12D）和克服耐药性。

• 1. HRS-4642 (G12D Specific Inhibitor)
  厂商：恒瑞医药
  状态：临床 II/III 期
  描述： 中国自主研发的首个进入临床阶段的 KRAS G12D 特异性抑制剂。它是一种高选择性、非共价抑制剂，针对胰腺癌、肠癌等实体瘤。目前已快速推进至关键临床阶段，显示出“中国速度”。
• 2. RMC-6236 (RAS(ON) Multi-Selective Inhibitor)
  厂商：Revolution Medicines
  机制： 革命性的“三复合物”抑制剂，能结合活性状态 (GTP-bound) 的 RAS，广谱抑制 KRAS G12D/V/R 等多种突变。
  进展： 正在进行针对胰腺癌 (PDAC) 和 NSCLC 的 III 期临床试验，有望成为首个获批的 Pan-RAS 抑制剂。
• 3. MRTX1133 (G12D Specific Inhibitor)
  厂商：Mirati (BMS)
  机制： 首个进入临床的高选择性、非共价、口服 KRAS G12D 抑制剂。利用极其强大的亲和力结合 Switch II 口袋。
  进展： 早期临床数据显示其对胰腺癌具有显著疗效，是攻克“癌症之王”的最大希望之一。
• 4. Divarasib (GDC-6036)
  厂商：罗氏 (Roche)
  新一代 G12C 抑制剂，效力比 Sotorasib 更强，且不易产生耐药，初步数据显示 ORR 更高。

       学术参考文献与权威点评
       

[1] Ostrem JM, Peters U, Sos ML, et al. (2013). K-Ras(G12C) inhibitors allosterically control GTP affinity and effector interactions. Nature. 2013;503(7477):548-551.
[学术点评]：破冰之作。Shokat 实验室首次发现 Switch-II 口袋，证明了通过共价修饰半胱氨酸 12 可以变构抑制 KRAS，终结了“KRAS 不可成药”长达 30 年的教条。

[2] Canon J, Rex K, Saiki AY, et al. (2019). The clinical KRAS(G12C) inhibitor AMG 510 drives anti-tumour immunity. Nature. 2019;575(7781):217-223.
[学术点评]：药物诞生。报道了首个进入临床的 KRAS G12C 抑制剂 Sotorasib (AMG 510) 的临床前及早期临床数据，展示了其导致肿瘤消退并诱导抗肿瘤免疫的双重机制。

[3] Wang X, et al. (2022). Identification of RMC-6236, a first-in-class, RAS-selective, tri-complex RAS(ON) inhibitor. Cancer Discovery. (AACR Abstract).
[学术点评]：Pan-RAS 革命。介绍了 RMC-6236 的三复合物机制，展示了其如何利用 Cyclophilin A 结合活性状态的 RAS，从而突破了传统抑制剂只能结合非活性 GDP 状态的局限。

[4] Hallin J, Engstrom LD, Hargis L, et al. (2022). The KRASG12D inhibitor MRTX1133 targets KRASG12D on and off states in cancer cells. Nature Medicine. 2022;28(10):2171-2182.
[学术点评]：攻克 G12D。详细描述了首个强效、选择性、非共价 KRAS G12D 抑制剂 MRTX1133 的特性，为胰腺癌治疗带来了新的曙光。

           KRAS · 知识图谱